BRICS
編譯：金曄／審核：陳云波
1.CRE的耐藥機(jī)制
腸桿菌目對碳青霉烯類抗生素產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制有以下三種：酶的產(chǎn)生、外排泵和孔蛋白突變。其中，酶的產(chǎn)生是CRE主要的耐藥機(jī)制。革蘭陰性菌通常通過產(chǎn)生 ?-內(nèi)酰胺水解酶而產(chǎn)生耐藥性。最初，這些酶使青霉素失活，然而，隨著在臨床感染治療中引入了越來越多不同類型的抗生素，這些酶作用的范圍擴(kuò)大了。因此，出現(xiàn)了頭孢菌素酶、超廣譜?-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）、金屬-β-內(nèi)酰胺酶 (MBLs) 和其他碳青霉烯酶。通常，CRE分為兩種（圖一）：產(chǎn)碳青霉烯酶的CRE（CP-CRE）和不產(chǎn)碳青霉烯酶的CRE（non-CP-CRE）。
圖一：CRE中不同耐藥機(jī)制的分類
（淺灰色：Ambler A 級，白色：Ambler B 級，深灰色：Ambler D 級）（CRE：耐碳青霉烯腸桿菌；CP：產(chǎn)碳青霉烯酶；KPC：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶；IMI：亞胺培南水解 β-內(nèi)酰胺酶；GES ：圭亞那超廣譜 ?-內(nèi)酰胺酶；MBLs：金屬 ?-內(nèi)酰胺酶；OXA：苯唑西林酶；NDM：新德里金屬 ?-內(nèi)酰胺酶；VIM：維羅納整合子攜帶的金屬 ?-內(nèi)酰胺酶；IMP：耐亞胺培南碳青霉烯酶 ；SMP：圣保羅金屬-β-內(nèi)酰胺酶；GIM：德國亞胺培南酶；SIM：首爾亞胺培南酶；AmpC：C 型氨芐青霉素酶；ESBLs：超廣譜 β-內(nèi)酰胺酶）。
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1產(chǎn)碳青霉烯酶的 CRE（CP-CRE）
CP-CRE 可以產(chǎn)生多種碳青霉烯酶，根據(jù) Ambler 分類可將其分為三組：A 類、B 類和 D 類 ?-內(nèi)酰胺酶。還有第四類，Ambler C 類，但是，其臨床相關(guān)性仍然未知。
A 類碳青霉烯酶是臨床相關(guān)的肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 (KPC) 。這是一種由質(zhì)粒編碼的酶，可主動水解碳青霉烯類，部分KPC能被克拉維酸抑制。KPC 最初是在肺炎克雷伯菌分離株中發(fā)現(xiàn)的，然而，產(chǎn) KPC 的大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、腸道沙門菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、奇異變形桿菌和粘質(zhì)沙雷菌已陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)（表1）?，F(xiàn)如今，全球已發(fā)現(xiàn) 12 種bla KPC基因變異。
表一：在不同腸桿菌目細(xì)菌中檢測到的碳青霉烯酶
屬于A 類的另一個(gè)主要碳青霉烯酶家族是 MBL（金屬 ?-內(nèi)酰胺酶）。這些酶依賴于與酶活性位點(diǎn)中鋅離子的相互作用。這些酶具有很高的水平轉(zhuǎn)移潛力，而在臨床上卻缺乏有效的抑制劑，并且具有廣泛的水解特性，會影響除單內(nèi)酰胺類外的大多數(shù) β-內(nèi)酰胺類抗生素。然而，MBL 耐藥性通常與多重耐藥性相關(guān)，產(chǎn)生 MBL 的分離株通常共表達(dá) ESBLs。在腸桿菌目中發(fā)現(xiàn)的最常見的 MBL分別是NDM-1、IMP和 VIM。IMP于 1990 年代首次在日本被檢測到，多達(dá) 18 個(gè)類型。同樣，VIM 于 1997 年在意大利維羅納首次被發(fā)現(xiàn)，由 14 個(gè)種類組成。兩種 MBL 均起源于銅綠假單胞菌，并轉(zhuǎn)移到其他腸桿菌目細(xì)菌。事實(shí)上，這些 MBL 在攜帶的質(zhì)粒及其作用機(jī)制方面具有相似性，因?yàn)樗鼈兌妓獬龁蝺?nèi)酰胺外的所有 β-內(nèi)酰胺，并且對所有 β-內(nèi)酰胺抑制劑均表現(xiàn)為敏感。NDM-1是最近發(fā)現(xiàn)的 MBL。它首先在印度被分離，進(jìn)而在世界范圍內(nèi)傳播。目前，NDM 在肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌中占主導(dǎo)地位。研究表明，大多數(shù)含有bla NDM 的質(zhì)粒還含有其他耐藥基因，這些基因編碼不同的 ?-內(nèi)酰胺酶、喹諾酮類抗性和 16S rRNA 甲基化酶，從而賦予對氨基糖苷類的抗性。
第三組臨床相關(guān)的碳青霉烯酶是 OXA-48，屬于 Ambler D 類。現(xiàn)已鑒定出六種 OXA-48 類變體，其中OXA-48 是最普遍的。其余分別是：OXA-162、OXA-163、OXA-181、OXA-204 和 OXA-232。它們都屬于 OXA-48 類，因?yàn)樗鼈儍H在 1 到 5 個(gè)氨基酸取代或缺失上有所不同。這些質(zhì)粒介導(dǎo)的酶主要存在于肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、弗勞地枸櫞酸桿菌和陰溝腸桿菌中。這些碳青霉烯酶的一個(gè)主要問題是沒有現(xiàn)有的抑制劑對它們起作用，并且它們具有非凡的變異和擴(kuò)展其活性譜的能力。這些酶在對青霉素具有高活性，而對碳青霉烯類的活性低，對廣譜頭孢菌素的活性中等。
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2不產(chǎn)生碳青霉烯酶的 CRE
除了產(chǎn)生碳青霉烯酶外，CRE還有其他非特異性耐藥機(jī)制。例如其他 ?-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生、孔蛋白丟失和外排泵的過度表達(dá)。這些機(jī)制通常互補(bǔ)或與碳青霉烯酶的產(chǎn)生相關(guān)聯(lián)。雖然碳青霉烯酶專門針對碳青霉烯類和其他 β-內(nèi)酰胺類抗生素，但外排泵的表達(dá)或孔蛋白的變化與多重耐藥性有關(guān)。所有三種替代機(jī)制都旨在阻止抗生素向細(xì)菌滲透。
首先，腸桿菌目可以產(chǎn)生不同類型的 ?-內(nèi)酰胺酶，例如 AmpC 型 ?-內(nèi)酰胺酶。這些酶不會降解碳青霉烯類，但它們會與碳青霉烯類分子形成鍵合，質(zhì)粒編碼的 AmpC CMY-2 在世界范圍內(nèi)的大腸埃希菌和其他腸桿菌中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致對碳青霉烯類藥物的耐藥性。
其次，耐藥結(jié)節(jié)分裂（RND）外排泵是腸桿菌目多重耐藥的主要機(jī)制。在不同的外排系統(tǒng)中，AcrAB-TolC RND 系統(tǒng)是最常見的。這種 RND 外排泵與 CusABC 外排復(fù)合體一起屬于大腸埃希菌。類似地，空腸彎曲桿菌通過 CmeABC 復(fù)合物的表達(dá)表現(xiàn)出多重耐藥性。這些耐藥基因可以很容易地通過質(zhì)粒從一種微生物傳播到另一種微生物。
孔蛋白合成的改變也有助于阻止碳青霉烯類進(jìn)入細(xì)菌。這些改變已在產(chǎn) AmpC 和碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌中有所描述，這表明孔蛋白表達(dá)的變化在多重耐藥菌表現(xiàn)出的 β-內(nèi)酰胺耐藥性中起關(guān)鍵作用。研究表明，其孔蛋白發(fā)生突變或表達(dá)受到調(diào)節(jié)的菌株通常沒有進(jìn)入社區(qū)環(huán)境的潛力，但可能會在醫(yī)院內(nèi)局部增殖。
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