抗生素耐藥性是一個日益嚴(yán)重的問題。當(dāng)今使用的所有已知抗生素均具有耐藥性基因，而極具耐藥性的病原體正變得越來越普遍。由于多種結(jié)構(gòu)適應(yīng)和抗生素降解酶（包括擴展譜的β-內(nèi)酰胺酶（ESBL），AmpC頭孢菌素酶和碳青霉烯酶），革蘭氏陰性細(xì)菌已產(chǎn)生了最廣譜的耐藥性。產(chǎn)生碳青霉烯酶的腸桿菌科（CRE）特別令人關(guān)注。
碳青霉烯類抗生素通常保留用于治療產(chǎn)ESBL和AmpC的細(xì)菌。在結(jié)構(gòu)上，碳青霉烯類化合物與青霉素相似，但有一個碳青霉烯類環(huán)。兩種抗生素都通過β-內(nèi)酰胺環(huán)降解青霉素結(jié)合蛋白細(xì)菌的細(xì)胞壁。這些抗生素的碳青霉烯類起到保護β-內(nèi)酰胺環(huán)免受細(xì)菌產(chǎn)生的某些降解酶的作用。
在診斷，治療和預(yù)防CRE感染時，必須格外小心。細(xì)菌可能對碳青霉烯有多種耐藥機制，但最常見的是碳青霉烯酶的產(chǎn)生。這些碳青霉烯酶生產(chǎn)碳代青霉烯耐藥性腸桿菌（cpCRE）使用不同的部分降解的抗生素。其他耐藥機制包括增加的外排泵作用和細(xì)菌細(xì)胞膜上的特定孔蛋白阻滯，從而限制了抗生素的滲透性，使其無效。
病因?qū)W
碳青霉烯酶分為三類：Ambler A，B和D類。
最常見的A類碳青霉烯酶包括KPC（肺炎克雷伯氏菌碳青霉烯酶）和IMI（亞胺培南水解β-內(nèi)酰胺酶）。在所有cpCRE中，KPC是最流行的碳青霉烯酶基因。
B類由金屬β-內(nèi)酰胺酶（MBL）結(jié)構(gòu)定義。這些酶包括NDM（新德里金屬內(nèi)酰胺酶），IMP（亞胺培南耐藥假單胞菌）和VIM（維羅納整合子編碼的金屬內(nèi)酰胺酶）。通常在質(zhì)粒載體和其他轉(zhuǎn)錄因子上發(fā)現(xiàn)這些碳青霉烯酶，從而使其在細(xì)菌之間傳播。由于15％到70％的高序列變異性，這些酶很難通過分子檢測來檢測，從而延緩了更全面地研究。
OXA（奧沙西林水解碳青霉烯酶）酶構(gòu)成D類碳青霉烯酶。這些基因在基因上與ESBL基因相似，因此難以通過分子測試與其他ESBL區(qū)分開。OXA-48是此類中最常見的分離物，通常在肺炎克雷伯菌中發(fā)現(xiàn)。
流行病學(xué)
A類KPC是最常見的cpCRE。它流行于中國，印度，沙特阿拉伯，希臘，哥倫比亞和巴西，但在美國，澳大利亞和法國很少見。關(guān)于cpCRE在非洲的患病率知之甚少。當(dāng)前的流行病學(xué)認(rèn)為NDM-1是碳青霉烯耐藥性的最常見原因。由于國際旅行，研究人員已經(jīng)確定了全世界所有的碳青霉烯酶基因。
分子檢測是了解cpCRE流行病學(xué)和傳播的最有效方法。它可以識別出特定的CRE菌株，并在醫(yī)院內(nèi)或全球范圍內(nèi)繪制其范圍。碳青霉烯酶基因的區(qū)域遺傳漂移雖然不常見，但可能會阻礙CRE菌株的分子鑒定，這可能會導(dǎo)致表型耐藥性，而檢測特定基因序列的檢測方法會錯過耐藥性。
患者通常在醫(yī)院和長期治療機構(gòu)中感染cpCRE。由于不相關(guān)的診斷，這些患者中的大多數(shù)都有衛(wèi)生保健機構(gòu)暴露史。如果發(fā)現(xiàn)患者感染了CRE，則醫(yī)護人員需要利用適當(dāng)?shù)母腥究刂品桨竵眍A(yù)防局部爆發(fā)。
病理生理學(xué)
典型的β-內(nèi)酰胺抗生素青霉素G是一個簡單的β-內(nèi)酰胺環(huán)，幾乎沒有R基團。它損害了青霉素結(jié)合蛋白（PBP）的細(xì)菌細(xì)胞壁的功能，從而導(dǎo)致了生物體的破壞。β-內(nèi)酰胺酶的合成可以誘導(dǎo)細(xì)菌對該抗生素的耐藥性。這些酶在其β-內(nèi)酰胺環(huán)上水解青霉素。青霉素如頭孢菌素或碳青霉烯類的變體在PBP上具有類似的作用機制，但可以保護其β-內(nèi)酰胺環(huán)免受相鄰的噻唑烷環(huán)上帶有R基團的β-內(nèi)酰胺酶的影響，而不會阻礙β-內(nèi)酰胺的功能。細(xì)菌β-內(nèi)酰胺酶已進化為可避開碳青霉烯R基團屏蔽使抗生素易于降解。碳青霉烯酶是對碳青霉烯類抗生素具有活性的β-內(nèi)酰胺酶。
致病細(xì)菌已通過內(nèi)在機制和獲得性機制獲得了避開碳青霉烯水解的能力。這些機制包括酶促失活，孔道蛋白選擇性和外排泵。碳青霉烯耐藥性的最早實例出現(xiàn)在具有內(nèi)在耐藥性的細(xì)菌中。這些細(xì)菌通常是極少引起感染的機會性病原體或環(huán)境生物。嗜水氣單胞菌，粘質(zhì)沙雷氏菌和陰溝腸桿菌是最早發(fā)現(xiàn)引起碳青霉烯耐藥性感染的環(huán)境生物之一。研究人員發(fā)現(xiàn)了質(zhì)粒的外在耐藥性，這種細(xì)菌通過細(xì)菌結(jié)合傳播，并在首次描述內(nèi)源碳青霉烯類耐藥性后的幾年內(nèi)發(fā)現(xiàn)了這種外在耐藥性。
由于革蘭氏陰性細(xì)菌具有細(xì)胞壁和細(xì)胞膜，因此它們能夠更好地控制哪些分子通過其外膜。這種壁/膜意味著龐大的碳青霉烯分子需要通過孔道蛋白通道轉(zhuǎn)運到細(xì)菌膜間空間以分解PBP。因此，孔道蛋白通道可充當(dāng)防止碳青霉烯到達其作用部位的過濾器。外排泵在該空間工作以去除不規(guī)則或有害的分子和抗生素，從而進一步調(diào)節(jié)膜內(nèi)環(huán)境。大多數(shù)非cpCRE耐藥機制都在這個空間起作用，以防止細(xì)胞防御能力的下降，而不產(chǎn)生碳青霉烯特有的β-內(nèi)酰胺酶。研究人員很清楚，假單胞菌對厄他培南具有內(nèi)在耐藥性，可能的原因是由于缺少一種孔蛋白，該蛋白會使大的厄他培南分子進入膜間空間。在某些菌株中，銅綠假單胞菌結(jié)合使用增加的外排泵表達和下調(diào)OprD孔蛋白，從而導(dǎo)致亞胺培南耐藥性增加。產(chǎn)氣腸桿菌和克雷伯菌屬中也出現(xiàn)了對亞胺培南的OprD孔蛋白耐藥性。
感染部位
許多部位可能是CRE的來源，包括尿路，肺，腹部，手術(shù)部位和血液。通常，由于不相關(guān)的合并癥，患有CRE感染的患者有長期接觸醫(yī)療機構(gòu)的病史。這種接觸通常與長期和多樣化的抗生素使用相吻合，從而導(dǎo)致越來越多的耐藥細(xì)菌感染逐漸發(fā)展。其他危險因素包括前往CRE的流行地區(qū)，免疫功能低下，機械通氣和高齡。所有這些因素共同作用，使與醫(yī)療相關(guān)的CRE成為碳青霉烯耐藥性擴散中最重要的因素，并且是患者病史中的關(guān)鍵點。
CRE基因不會增加致病性，使最初的表現(xiàn)類似于由同一生物的耐藥性較低的菌株引起的其他感染。CRE感染的關(guān)鍵指標(biāo)可能是疾病的不受控制的進展，盡管有經(jīng)驗性的抗生素干預(yù)，但仍導(dǎo)致疾病的發(fā)展。經(jīng)驗性療法的治療失敗可能表明存在耐藥菌，可能是CRE。在實驗室中通過表型或分子技術(shù)對CRE進行了明確的診斷。
評價
表型診斷需要細(xì)菌培養(yǎng)和鑒定。進行圓盤擴散或自動藥敏試驗以鑒定碳青霉烯耐藥性表型。通過參考MIC斷點，對碳青霉烯耐藥性的最終診斷是可能的。該過程的缺點包括診斷延遲和有關(guān)特定耐藥機制的信息有限。
分子鑒定要快得多（數(shù)小時而不是數(shù)天），并且可以快速確定涉及的耐藥機制的類型。但是，該方法僅表明存在耐藥性基因，可能無法確定特定抗生素的功效。早期發(fā)現(xiàn)CRE感染有助于改善治療并降低傳播感染的可能性。最常見的檢測方式是多重PCR和微陣列技術(shù)。新分子測定法的發(fā)展仍在繼續(xù)。
飛行質(zhì)譜（MALDI-TOF）是應(yīng)用于CRE識別的最新技術(shù)。該技術(shù)使用細(xì)菌蛋白質(zhì)的激光電離來創(chuàng)建蛋白質(zhì)組學(xué)圖譜。然后，從配置文件中推斷出β-內(nèi)酰胺酶和金屬-β-內(nèi)酰胺酶的特定信息，以確定CRE狀態(tài)。該方法被證明分別具有98.9％和97.1％的敏感性和特異性。因為成本，無法使用MALDI-TOF裝置是診斷方式的最大障礙。
治療/管理
CRE的治療取決于感染部位，分離的病原體，耐藥性和物種特異性的天然耐藥性（見表1）。由于CRE對首選抗生素產(chǎn)生了耐藥性，因此需要二線療法。由于可能的治療方法的復(fù)雜性和可變性，應(yīng)通過體外藥敏試驗來制定計劃。應(yīng)咨詢傳染病專家和微生物學(xué)家?？赡芫哂锌?/span>CRE活性的抗生素包括碳青霉烯類，多粘菌素，氨基糖苷類，替加環(huán)素，磷霉素和β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（BLBLI）。
在多種可能導(dǎo)致死亡的高風(fēng)險感染的情況下，與多種無關(guān)的抗菌藥物聯(lián)合治療已被證明可以降低死亡率。這些數(shù)據(jù)在產(chǎn)生A類碳青霉烯酶的生物的血流感染（BSI）和膿毒性休克中得到了最好的描述。通常，治療以大腸菌素骨架和其他靶向抗生素為中心（見表2）。該數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)是對不同CRE療法的薈萃分析，結(jié)果表明使用基于大腸菌素的治療時死亡率降低，研究人員發(fā)現(xiàn)大腸菌素，碳青霉烯和利福平或替加環(huán)素的三聯(lián)組合之間具有協(xié)同作用。在可行的情況下，磷霉素還顯示出對CRE感染的有效作用，可考慮用于三聯(lián)療法。理論上，碳青霉烯類藥物（理想的MIC <16）在與不同機制的抗生素聯(lián)合使用時可能具有一定的活性。值得一提的是，這些結(jié)論是從少數(shù)主要是回顧性研究中推斷出來的，需要進一步的研究。碳青霉烯/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（CBLI）在治療高危感染中的作用的證據(jù)很少，但在三聯(lián)療法中可以認(rèn)為是碳青霉烯的替代品。
特定雙重療法的相對禁忌癥包括由于腎損傷增加而產(chǎn)生的大腸菌素和氨基糖苷類。由于毒性副作用增加而沒有增加治療效果，因此可能禁忌使用相同類別的抗生素。很少有數(shù)據(jù)可用于治療由于B和D類碳青霉烯酶引起的感染。有限的數(shù)據(jù)表明，使用類似的大腸桿菌素骨架進行針對性的雙重和三重療法可用于治療產(chǎn)生OXA和MBL的CRE 。
耐利斯汀的CRE（參見表1）應(yīng)使用替加環(huán)素骨架和氨基糖苷，磷霉素或粘菌素和利福平治療，具體取決于藥敏性。如果面臨泛耐藥感染，盡管有人推測美羅培南，加上厄他培南（雙碳青霉烯療法）或頭孢他啶-阿維巴坦，加上氨曲南，在體外有耐藥性，但有人建議協(xié)同作用。如果可以的話，在克服耐藥性時應(yīng)考慮使用研究用藥物和療法。
非生命威脅性CRE感染的治療繼續(xù)通過藥敏試驗來推動。盡管在該人群中尚無嚴(yán)格將單藥治療與聯(lián)合治療進行嚴(yán)格比較的隨機對照試驗，但仍有有限的證據(jù)表明以大腸菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療比單藥為聯(lián)合治療降低了死亡率。如果使用單一療法治療此類感染，建議仔細(xì)監(jiān)測疾病的進展和新出現(xiàn)的耐藥性。
反復(fù)接觸多種抗生素的復(fù)發(fā)性UTI患者存在CRE的復(fù)雜尿路感染（cUTI）。藥敏性和尿液藥物濃度應(yīng)驅(qū)動有效的抗生素治療。如果易感，氨基糖苷類藥物和磷霉素是cUTI的首選治療方法。KPC通常對氨基糖苷類和磷霉素具有耐藥性，使替加環(huán)素和粘菌素在這些情況下有用。已證實美洛培南-伏里巴坦對產(chǎn)生KPC的細(xì)菌有效，目前已獲得FDA批準(zhǔn)的cUTI。但是，OXA和MBL CRE對這種抗生素有耐藥性。
在治療復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染（cIAI）和軟組織感染時，組織灌注和藥敏試驗有助于指導(dǎo)治療。替加環(huán)素通?？捎米?/span>cIAI的初始療法，但較新的BLBLI越來越受歡迎。頭孢他啶-阿維巴坦和美羅培南-伏里巴坦可達到腹部足夠的組織水平，是有效的治療方法。對此的研究是有限的，但是頭孢他啶-阿維巴坦在動物研究期間顯示出體外抗KPC和OXA-48產(chǎn)生CRE的功效。此外，一些研究表明，添加甲硝唑可改善CRE感染中cIAI的預(yù)后。
在治療血流感染（BSI）時，必須注意，標(biāo)準(zhǔn)劑量的替加環(huán)素通常不能達到治療性血液濃度。建議將劑量加倍至200毫克，以連續(xù)每天100毫克的劑量連續(xù)治療兩次。在有靜脈內(nèi)制劑的國家中，在治療BSI時不應(yīng)將磷霉素用作單一療法。
粘菌素是治療因CRE引起的肺炎的首選抗生素。替加環(huán)素和氨基糖苷類藥物對易感性肺炎有效，但對肺的滲透性較差。因此，應(yīng)考慮更高劑量。
鑒別診斷
碳青霉烯類抗生素耐藥的可能原因：
碳青霉烯酶生產(chǎn)
孔道蛋白表達降低
增加外排泵作用
并發(fā)癥
CRE診斷和治療過程中的復(fù)雜因素正在確定對先前討論的藥物治療方案的耐藥性。CRE對其他活性抗菌素的常見誘導(dǎo)耐藥機制包括氨基糖苷類，磷霉素。
16SrRNA甲基轉(zhuǎn)移酶中單點突變的獲得導(dǎo)致所有氨基糖苷的耐藥性。這種突變可以從頭發(fā)生或與其他耐藥機制結(jié)合發(fā)生。最好在NDM cpCRE中進行研究，但也可以在應(yīng)用碳青霉烯中使用。磷霉素耐藥性在大腸桿菌中很常見，但是許多其他腸桿菌科，包括ESBL和CRE，都沒有表現(xiàn)出耐藥性。通常通過磷霉素的單藥治療選擇耐藥菌來觀察到對該藥的耐藥性。頭孢他啶-阿維巴坦通常用于OXA-48和KPC CRE，但是當(dāng)這些分離株中出現(xiàn)耐藥性時，bla突變誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥性。
--In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan.2019 Dec 10重癥沙龍.
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