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抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)無疑是20世紀(jì)最偉大的公共衛(wèi)生成就之一，它的出現(xiàn)極大的降低了肺炎、腹瀉等疾病的死亡率，其中以青霉素、頭孢菌素等為代表的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物在臨床大規(guī)模應(yīng)用中的效果尤為突出。然而，每當(dāng)應(yīng)用一種新的抗菌藥物時(shí)，都會(huì)面臨相應(yīng)耐藥菌株出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。在人們應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物對(duì)抗腸桿菌科細(xì)菌的過程中，腸桿菌科細(xì)菌不斷進(jìn)化變異，增強(qiáng)耐藥能力，產(chǎn)生的廣譜酶也逐漸擴(kuò)大水解范圍。

隨著新型抗菌藥物不斷登場(chǎng)，人們開始利用碳青霉烯類藥物來進(jìn)行治療。碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣，抗菌活性最強(qiáng)的非典型β-內(nèi)酰胺抗生素，因其具有對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定以及毒性低等特點(diǎn)，已經(jīng)成為治療嚴(yán)重細(xì)菌感染最主要的抗菌藥物之一，包括亞胺培南、美羅培南、厄他培南等。然而近幾年來發(fā)現(xiàn)，耐受碳青霉烯類藥物的腸桿菌科細(xì)菌也越來越多，包括大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌等，這類細(xì)菌被稱為碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌（CRE）。

國內(nèi)CRE的流行分布

CRE（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae）主要是指對(duì)亞胺培南、美羅培南、多利培南（MIC≥4μg/ml）或厄他培南（MIC≥2μg/ml）任何一種碳青霉烯類藥物耐藥的腸桿菌科細(xì)菌（其中對(duì)亞胺培南天然不敏感的摩氏摩根菌、變形桿菌、普羅維登斯菌需要對(duì)除亞胺培南以外的碳青霉烯類藥物耐藥）。肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌是CRE的主要成員，也是中國CRE種屬構(gòu)成中的前兩名^[1]。2018年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示，肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類藥物的耐藥率全國平均為10.1%，比2017年上升了1.1個(gè)百分點(diǎn)，并且地區(qū)間差異較大，其中河南省最高，為32.5%，其次為上海（27.1%）、北京（21%），全國范圍內(nèi)的總體耐藥率呈現(xiàn)緩慢上升的趨勢(shì)。

CRE的耐藥機(jī)制與抗生素的使用

介導(dǎo)CRE發(fā)揮耐藥功能的機(jī)制有多種，其中最主要的是通過產(chǎn)生碳青霉烯酶來發(fā)揮耐藥作用，碳青霉烯酶分為三類，包括Ambler A、B和D類，最常見的A類碳青霉烯酶包括KPC和IMI等；B類碳青霉烯酶是由金屬β-內(nèi)酰胺酶（MBL）來組成，主要包括NDM、IMP和VIM等，此類酶主要由質(zhì)粒或其他轉(zhuǎn)座子編碼，因此可以在細(xì)菌間傳播；D類碳青霉烯酶由OXA酶組成。此外，由于碳青霉烯分子需要通過孔蛋白與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而破壞細(xì)菌結(jié)構(gòu)。因此，孔蛋白也可充當(dāng)碳青霉烯藥物的過濾器，抑制碳青霉烯類藥物與PBPs的結(jié)合，從而介導(dǎo)了耐藥進(jìn)程的發(fā)展。除碳青霉烯酶外，研究表明，超廣譜β-內(nèi)酰胺類酶聯(lián)合外排泵及膜蛋白缺失機(jī)制也參與介導(dǎo)了部分CRE的耐藥機(jī)制^[2]。

CRE之所以被稱為超級(jí)細(xì)菌是因?yàn)槠淠退幮詷O強(qiáng)，使得可用于治療的抗生素十分有限。曾經(jīng)多粘菌素、替加環(huán)素等是治療CRE感染的主要藥物，但隨著CRE的耐藥性不斷增強(qiáng)，一些新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合藥物也為治療CRE感染提供了新的策略^[3]。頭孢他啶/阿維巴坦是一種新型合成β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可抑制多種β-內(nèi)酰胺酶。一系列體外研究表明，頭孢他啶/阿維巴坦對(duì)CRE有明顯的功效^[4]。但是，頭孢他啶/阿維巴坦并非對(duì)所有CRE均具有活性，阿維巴坦可抑制KPC，OXA-48等β-內(nèi)酰胺酶，但對(duì)MBL類β-內(nèi)酰胺酶并沒有效果，相比之下，單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素氨曲南對(duì)MBL的作用較為穩(wěn)定。因此，目前已經(jīng)提出將頭孢他啶/阿維巴坦和氨曲南聯(lián)合使用，作為對(duì)抗CRE感染的重要治療策略之一。

血液病患者的CRE感染

對(duì)于血液病患者來說，日常治療過程中的化療、干細(xì)胞移植以及其他免疫抑制劑的應(yīng)用等均導(dǎo)致患者免疫功能降低，使得血液病患者更容易發(fā)生病原體感染以及擴(kuò)散，導(dǎo)致病情進(jìn)展迅速。因此，耐藥性極強(qiáng)的CRE對(duì)血液病患者來說是一種超級(jí)細(xì)菌，嚴(yán)重威脅了血液病患者的健康。根據(jù)本院前期統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，在74例肛周檢出CRE的患者中有13例后期發(fā)生了血流感染的情況^[5]。因此，對(duì)于血液病患者，需要密切關(guān)注肛周等相關(guān)部位是否出現(xiàn)CRE等耐藥菌定植，可為血流感染進(jìn)行預(yù)警提示，為后期可能出現(xiàn)的感染提供藥物參考。在CRE的日常檢測(cè)監(jiān)護(hù)過程中，除了臨床的密切關(guān)注之外，也需要檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室實(shí)施相關(guān)的主動(dòng)監(jiān)測(cè)措施，對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密篩查，優(yōu)化檢測(cè)流程，縮短回報(bào)結(jié)果的時(shí)間，盡可能助力于臨床診療，減輕病患的負(fù)擔(dān)。

[1] Wang Q, Wang X, Wang J, et al. Phenotypic and Genotypic Characterization of Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: Data From a Longitudinal Large-scale CRE Study in China (2012-2016). Clin Infect Dis. 2018 Nov 13;67(suppl_2):S196-S205.

[2] Lutgring JD. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: An emerging bacterial threat. Semin Diagn Pathol. 2019 May;36(3):182-186.

[3] Yang H, Chen G, Hu L, et al. Enhanced efficacy of imipenem-colistin combination therapy against multiple-drug-resistant Enterobacter cloacae: in vitro activity and a Galleria mellonella model. J. Microbiol. Immunol. Infect. 51 70–75.

[4] Castanheira M, Mills JC, Costello SE, et al. Ceftazidime-avibactam activity tested against Enterobacteriaceae isolates from U.S. hospitals (2011 to 2013) and characterization of beta-lactamase-producing strains. Antimicrob. Agents Chemother. 59 3509–3517.

[5] Xu CH, Su Y, Lyu YX, et al. Perianal swabs surveillance cultures of Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae(CRE) can be hints for CRE bloodstream infection in patients with hematological diseases. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2018 Dec 14;39(12):1021-1025.