【摘要】 2 型糖尿病（T2DM）是一種以高血糖為特征的進展性疾病，一直被認為需要長期使用降糖藥物治療。
近年來大量研究結果顯示，通過生活方式干預、藥物治療以及代謝手術能夠促進合并超重和肥胖的 T2DM 緩解，使患
者在較長時間內免于使用降糖藥物。T2DM 緩解有助于減輕患者心理負擔、增強患者依從健康生活方式的信心，提升
患者生活質量，遠期還可以延緩疾病進展速度，降低終生并發(fā)癥的發(fā)生風險。為幫助我國臨床醫(yī)生規(guī)范開展在超重和
肥胖 T2DM 患者中緩解 T2DM 相關的臨床診療工作，促進相關研究的發(fā)展，使患者獲得安全、有效的干預措施，特制
定《緩解 2 型糖尿病中國專家共識》。
2型糖尿?。═2DM）一直被認為是一種遺傳因素與環(huán)境因素相互作用所導致的以高血糖為特征的進展性疾病，需要長期使用降糖藥物治療。但近年來隨著T2DM疾病譜的改變和循證醫(yī)學證據的逐漸積累，這一認識也正在逐漸改變。
近40年來，我國糖尿病患病率逐年升高，導致這一現象的主要原因是生活方式改變帶來的超重和肥胖患病率的增加。流行病學數據顯示，我國成年人平均體質指數（BMI）從2004年的22.7 kg/m2上升到2018年的24.4 kg/m2，肥胖患病率從3.1%上升到8.1%[1]。肥胖和T2DM關系密切，隨著BMI的增加，T2DM患病率逐漸升高。肥胖者的T2DM患病率是體質量正常者的3倍。當男性和女性腰圍分別≥85 cm和≥80 cm時，其糖尿病的患病率為腰圍正常者的2.0~2.5倍[2]。超重和肥胖人群的糖尿病患病率高于普通人群，分別為12.8%和18.5%；而糖尿病患者超重和肥胖比例也會更高，分別為41.0%和24.3%[3]。
因生活方式變化帶來低年齡段人群中肥胖患病率的增加，導致糖尿病患者年輕化。2010年18~49歲人群的糖尿病患病率是3.2%[4]，而2017年同齡人群患病率已達4.0%[5]。
從正常血糖、到糖尿病前期直至糖尿病階段，血糖是一個連續(xù)升高的過程，與高血糖相關的糖尿病并發(fā)癥發(fā)生風險也是一個連續(xù)升高的過程。糖尿病的診斷切點是根據與視網膜病變程度加重相關的血糖水平或糖化血紅蛋白（HbA1c）水平而制定的，并不代表血糖水平變化的拐點。從理論上來講，任何措施改善了導致血糖升高的病理生理變化如胰島素分泌受損、胰島素抵抗、肥胖等均可減緩血糖升高的速度或使血糖水平從高的水平緩解到相對低的水平。實際上，這一理論推測已經被臨床研究證實。臨床研究結果顯示，無論是通過生活方式干預、藥物治療、還是代謝手術干預均可以使糖尿病前期發(fā)展到糖尿病的過程變得緩慢（預防糖尿?。┗蚴挂呀洶l(fā)生的高血糖緩解到較低水平。因目前尚沒有任何措施可以通過階段性的干預有效終止T2DM的自然病程，逆解狀態(tài)的保持需要干預措施的持續(xù)存在。
已有十分確鑿的證據支持建立良好的生活方式可以預防糖尿病。我國的大慶研究[6，7，8]、美國糖尿病預防項目（DPP研究）[9]和芬蘭糖尿病預防研究（DPS）[10]均證實對T2DM高危患者進行強化生活方式干預，可以顯著降低糖尿病發(fā)生的風險。對糖尿病前期患者生活方式干預研究的結果，不但證明了不良生活方式是糖尿病發(fā)生的病因，還為預防糖尿病提供了有效的干預手段。
對于已經發(fā)生了T2DM的患者，也有確鑿的臨床證據支持在短病程肥胖的T2DM患者中采用強化的生活方式干預和代謝手術顯著改善體質量可以促進T2DM緩解[11，12]。此外，臨床證據也支持在新診斷的T2DM患者中采用短期胰島素治療也可以促進T2DM緩解[13，14，15，16，17]。
T2DM緩解可使患者在較長時間內免于使用降糖藥、減輕心理負擔、提升患者生活質量和增強患者依從健康生活方式的信心，還可以延緩疾病進展速度，降低終生并發(fā)癥發(fā)生風險。
早在2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）《全球糖尿病報告》就已經明確提出，可以通過減重和限制能量攝入來實現T2DM的緩解[18]。
專家組認為，糖尿病的治療理念和臨床實踐除了強調采用生活方式管理、藥物預防、治療糖尿病的并發(fā)癥和提高糖尿病患者的生活質量外，針對超重和肥胖的T2DM患者在疾病的早期通過生活方式和藥物手段進行干預，明顯改善患者的體質量使T2DM得到緩解，也應該成為當代治療T2DM的新策略和常規(guī)臨床實踐。
為幫助我國臨床醫(yī)生規(guī)范開展在超重和肥胖T2DM人群中緩解T2DM相關的臨床診療工作，促進相關研究的發(fā)展，使患者獲得安全、有效的干預措施，特制定《緩解2型糖尿病中國專家共識》（以下簡稱：共識）。
1 證據分級和推薦意見的形成
在制定本共識的過程中，首先參照WHO出版的《WHO指南編寫手冊》AGREE（Appraisal of Guideline Research and Evaluation）協(xié)作網發(fā)表的臨床指南編寫的方法學原則，結合中國現況，建立制定本共識的方法學，將2009年更新后的AGREEⅡ協(xié)作網推出的指南方法學質量評價標準作為質控標準。2021年2月成立專家共識撰寫證據方法學小組，負責起草方法學工作方案，并協(xié)助編委會進行證據評價的相關工作。證據級別與推薦意見分級標準的制定見表1。
表1
證據級別與推薦意見分級標準
Table 1
Evidence level and grading standard of recommendation
2 T2DM緩解的定義
推薦1：T2DM緩解的定義采用2021年美國糖尿病協(xié)會（ADA）的'緩解2型糖尿病的定義和解釋'[19]。（證據級別：4，推薦級別：D）
T2DM緩解是指在無降糖藥物治療的情況下血糖仍可處于達標狀態(tài)或正常狀態(tài)。目前對于T2DM緩解的定義、標準、緩解時長等方面尚有很多需要進一步達成共識和開展研究的空間。需要強調的是，目前沒有T2DM被治愈的證據，T2DM'緩解'后，即使導致緩解的措施仍被保持，但仍有部分患者的血糖水平可以再次升高至需要采用降糖藥物控制的水平。
2021年ADA發(fā)布'緩解2型糖尿病的定義和解釋'共識報告，建議將停用降糖藥物至少3個月后，HbA1c<6.5%作為T2DM緩解的診斷標準。在有些情況下，例如存在血紅蛋白變異、疾病影響紅細胞生存時間、HbA1c檢測方法不規(guī)范等，HbA1c不能反映真實血糖水平，可以用空腹血糖（FPG）<7.0 mmol/L或通過動態(tài)葡萄糖監(jiān)測計算估計的糖化血紅蛋白（eA1c）<6.5%作為診斷T2DM緩解的替代標準，在確定處于糖尿病緩解狀態(tài)后，仍需要每年復查HbA1c[19]。
3 T2DM緩解的機制
推薦2：T2DM緩解與糾正肥胖或顯著改善體質量、改善脂肪肝和脂肪胰、改善胰島素抵抗和高胰島素血癥、糾正高糖毒性和胰島β細胞去分化及轉分化相關。（證據級別：2a，推薦級別：B）
3.1 糾正胰島β細胞去分化
新診斷及病程5年內的T2DM患者胰腺中尚留存一定數量的胰島β細胞，其中多數是靜息或處于去分化狀態(tài)非功能性的胰島β細胞，并不分泌胰島素。通過某些干預可以使其恢復合成并分泌胰島素，通常把這些胰島β細胞理解為'休眠的胰島β細胞'。
高糖毒性會引起胰島β細胞功能失調甚至失活，從而導致胰島β細胞休眠，使胰島素分泌減少70%或以上。其他與胰島β細胞去分化相關的因素還包括糖尿病病程、肥胖、脂毒性、胰島素抵抗等。除了糖尿病病程無法改變外，糾正上述其他因素后有利于使去分化的胰島β細胞再分化為成熟的胰島β細胞，恢復胰島素分泌能力[20，21]。
3.2 糾正胰島素抵抗
在T2DM早期，高血糖促進胰島β細胞代償性分泌更多胰島素，以維持正常血糖。在新診斷T2DM患者中，高胰島素血癥占50%。但隨著糖尿病病程進展，胰島β細胞功能受損，導致T2DM不可逆轉。糾正胰島素抵抗可以顯著改善胰島β細胞功能[11]。
3.3 糾正肥胖、脂肪肝和脂肪胰
推薦3：積極進行體質量控制，體質量控制的目標是BMI達到正常水平。T2DM伴肥胖者建議減輕體質量至少10 kg以上（最好減15 kg以上）或減重10%以上。（證據級別：2a，推薦級別：B）
超重和肥胖的T2DM患者常合并脂肪肝。合并脂肪肝患者的脂肪從肝臟溢出進入胰腺導致胰腺的脂肪沉積（脂肪胰），由此可能導致對胰島β細胞功能造成不良的影響。脂肪在肝臟、骨骼肌和胰腺等重要器官中沉積減少與糖尿病緩解相關[11]。
減重是緩解與超重或肥胖相關T2DM的核心。體質量改善的幅度也是與T2DM緩解效果相關最強的標志。體質量下降與患者的胰島素抵抗減低，血糖、血脂代謝，高血壓的改善相關。通過生活方式干預、醫(yī)學營養(yǎng)治療、短期藥物治療或代謝手術實現減重后，能夠有效緩解T2DM。糖尿病緩解臨床試驗（DiRECT）研究顯示，5年內的糖尿病合并肥胖患者減重后，糖尿病緩解率為46%，且減重越多，糖尿病緩解率越高，當體質量減輕>15 kg時，T2DM的完全緩解率可達86%[11]。
通過生活方式減重的幅度達到與代謝手術相同減重幅度時，對代謝的改善是一致的[22]。
4 T2DM緩解的基本條件
推薦4：采用'ABCD'評估方法確定T2DM緩解基本條件。（證據級別：4，推薦級別：D）
4.1 首先需要排除特殊類型的糖尿病，包括皮質醇增多癥、生長激素瘤、胰高血糖素瘤以及一些遺傳因素導致的糖尿病，這些疾病需針對可矯正的病因進行治療才有可能使糖尿病得到緩解。
4.2 排除自身免疫型糖尿病，這類糖尿病患者的胰島β細胞因受到持續(xù)的自身免疫攻擊而出現進行性的下降，且超重和肥胖患者的比例比較低。在這個人群中沒有糖尿病可以緩解的臨床證據。
4.3 排除T2DM中病程較長、并發(fā)癥較重、胰島功能較差（血糖達標時，空腹C肽<1.0 μg/L）的患者。在這類人群中尚沒有糖尿病可以緩解的臨床證據。
可通過以下'ABCD'4個維度綜合評估T2DM患者的緩解機會，選擇合適的方法，見表2。
表2
評估T2DM患者緩解機會的四個維度
Table 2
Four dimensions for evaluating the remission opportunities of type 2 diabetes mellitus patients
5 緩解T2DM的方法
5.1 強化生活方式干預
對122 781例新診斷的T2DM患者進行長達7年的隨訪，發(fā)現T2DM如果沒有強力干預，自然緩解率很低，部分緩解率為1.50%，完全緩解率為0.14%，長期緩解率僅有0.01%，因此T2DM必須采取強力干預方案才能獲得緩解[23]。
推薦5：推薦強化生活方式干預作為所有T2DM緩解的基本方案。（證據級別：1，推薦級別：A）
中國T2DM患病率30多年增長了十幾倍，很明顯這種增長不是因為中國人群的遺傳背景發(fā)生改變導致的，而是生活方式劇變的結果，可稱之為'生活方式病'。因此，健康生活方式不但是預防糖尿病的最佳手段，也是實現與不良生活方式相關所導致的超重和肥胖型糖尿病緩解的最有效的治療方法。
5.1.1 飲食營養(yǎng)治療
在合并肥胖的T2DM患者中，限能量飲食（CRD）配合運動、低碳水化合物飲食（LCDs）、極低能量飲食（VLCD）、間歇性斷食、生酮飲食均能夠促進早期T2DM緩解。
一項薈萃分析納入了23項隨機對照研究，分析LCDs和極低碳水化合物飲食（VLCDs）對T2DM緩解的有效性和安全性。LCDs定義為每天碳水化合物所提供的能量低于26%，而VLCDs定義為每天碳水化合物所提供的能量低于10%。結果顯示，在隨訪6個月時，LCDs組的糖尿病緩解率明顯增加，FPG和體質量明顯降低，胰島素敏感性明顯改善[24]。
英國一項研究對30例T2DM患者進行為期8周的VLCDs干預之后，再進行為期6個月的正常能量飲食，結果有13例患者體質量平均下降10 kg，FPG<7 mmol/L，HbA1c維持在5.9%~7.8%，第一時相胰島素分泌恢復正常[25]。
前瞻性隊列研究ADDITION-Cambridge試驗納入了867例40~69歲的新診斷T2DM患者，隨機接受強化生活方式干預治療或常規(guī)治療。研究發(fā)現，診斷后的第1年或最初的5年中，即使無密集的生活方式干預或極端的能量限制，只要體質量減輕≥10%，T2DM的緩解率明顯增加。與體質量保持不變的患者相比，減重10%或以上的患者獲得T2DM緩解的機會增加了1倍。研究結果強調了控制體質量的重要性，提示緩解T2DM可以通過改變飲食和增加體育鍛煉來實現[26]。
未來仍然需要開展設計更好、時間更長的隨機對照研究，進一步確定科學飲食管理是否能夠持續(xù)降低體質量并實現T2DM的長期緩解，降低心血管疾病等并發(fā)癥風險。
5.1.2 運動干預
運動是控制體質量的最佳手段之一。運動是T2DM治療的基礎，糖尿病患者通過運動可以直接消耗部分能量而達到控制血糖的目的。運動也可以增加肌肉的容積并使胰島素敏感性得到持續(xù)性改善。此外，運動還可以改善患者血脂、血壓和心血管健康，提高其愉悅感。
印度一項前瞻性研究對25例新診斷的年輕T2DM患者進行強化生活方式治療，具體措施包括低能量飲食（1 500 kcal/d）和快走（1 h/d），在2年內進行高頻隨訪，2年結束時有46.9%的患者在不用降糖藥物的情況下，FPG<5.6 mmol/L，HbA1c<5.7%，達到完全緩解[27]。
有研究對12例習慣于久坐不動的T2DM患者進行試驗，讓患者每周高強度運動3次，每次10~20 min。結果提示，經過6周的高強度運動鍛煉，患者的胰島β細胞功能明顯提升，胰島素分泌增加，血糖水平下降[28]。
5.1.3 飲食營養(yǎng)聯合運動治療
糖尿病緩解臨床試驗（DiRECT）將306例BMI為27~45 kg/m2的成人T2DM患者按1∶1隨機分入干預組或對照組，干預組接受體質量管理計劃治療，對照組則接受指南推薦的最優(yōu)治療。體質量管理計劃包括3~5個月的低能量飲食（825~853 kcal/d）并維持日常體力活動，隨后恢復結構化飲食，以實現長期體質量維持。干預進行到12個月時，干預組46%的患者獲得糖尿病緩解，而對照組僅為4%；隨訪24個月時，干預組仍有36%的患者能夠保持T2DM緩解，而對照組僅為3%。除此之外，干預組需要服用降糖藥物的患者比例也顯著下降，從研究開始時的75%下降到了24個月時的40%，HbA1c水平也顯著下降了6 mmol/mol（2.7%），對降糖藥的依賴性明顯下降，而對照組需要服用降糖藥的比例從77%上升到了84%，HbA1c水平升高了0.4 mmol/mol（2.1%）[11]。
Look AHEAD Research Group研究[12]是一項在美國16個研究中心進行的大型隨機對照研究，5 145例T2DM患者隨機接受強化生活方式干預（干預組）或糖尿病支持教育（對照組），其中干預組患者接受能量攝入1 200~1 800 kcal/d的營養(yǎng)代餐，且每周進行至少175 min的中等強度的體力活動。其中4 503例BMI≥25 kg/m2患者的4年研究結果顯示，與糖尿病支持教育相比，強化生活方式干預實現糖尿病部分或完全緩解的比例更高，第1年和第4年時的T2DM緩解率分別為11.5% vs 2%和7.3% vs 2%。亞組分析顯示，體質量減輕10%以上的患者心血管事件亦明顯下降。
5.2 減重藥物
推薦6：奧利司他短暫應用（12~24周）作為BMI≥27 kg/m2合并T2DM緩解的輔助方法。（證據級別：2a，推薦級別：B）
奧利司他為脂肪酶抑制劑，通過抑制胃腸道的脂肪酶，阻止三酰甘油水解為游離脂肪酸和單酰基甘油酯，減少腸腔黏膜對膳食中脂肪（三酰甘油）的吸收，促使脂肪排除體外。奧利司他是我國唯一被批準用于體質量管理的減重藥物。奧利司他于2007年被國家藥品監(jiān)督管理局批準為減重非處方藥，建議用于BMI≥27 kg/m2的T2DM患者。該藥具有減輕體質量、維持體質量和預防反彈的作用。
在針對肥胖患者的XENDOS試驗中，肥胖伴糖尿病前期的患者在接受奧利司他治療1.5年后與安慰劑相比，糖尿病發(fā)生風險降低37%[29]，提示奧利司他有預防糖尿病的作用。一項中國研究顯示，應用奧利司他治療半年后，18%的T2DM患者血糖恢復正常，而安慰劑組的緩解率為0[30]。在Look AHEAD研究中，奧利司他被推薦為與強化生活干預聯合促進體質量改善的減重藥物[12]。
奧利司他的不良反應主要為脂肪瀉、大便次數增多。1年以上長期服用會減少脂溶性維生素及β胡蘿卜素的吸收，罕見有肝功能損傷的報告。推薦在強化生活方式干預后體質量改善不理想的肥胖伴T2DM患者中短期（半年）應用奧利司他。
5.3 非胰島素降糖藥物
推薦7：對于HbA1c不達標且強化生活方式干預措施不能有效落實的T2DM患者，短期（8~12周）輔助應用可以顯著改善體質量的非胰島素藥物聯合治療，有助于緩解T2DM。（證據級別：2a，推薦級別：B）
胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑及其聯合方案：
（1）一項基于安慰劑對照研究的薈萃分析顯示，經艾塞那肽治療后患者體質量可減少1.69 kg，利拉魯肽治療后體質量減少2.51 kg，利司那肽治療后體質量減少0.90 kg[31]。DURATION系列研究[32，33]顯示，艾塞那肽周制劑2 mg，1次/周，皮下注射，28周體質量可減少1.2~1.5 kg 。司美格魯肽周制劑（2.4 mg）結合生活方式干預20周能使肥胖患者減重10.6%[34]。Sustain China研究顯示，在超重和肥胖的T2DM患者中應用司美格魯肽可降低HbA1c達1.8%，體質量下降4.2 kg，可以作為改善體質量的輔助方法[35]。
（2）丹麥學者一項研究顯示，二甲雙胍、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑、GLP-1受體激動劑聯合治療相比較于其他聯合治療，體質量減輕最多，低血糖發(fā)生最少，心腦血管疾病和全因死亡發(fā)生率最低[36]。
（3）二甲雙胍、噻唑烷二酮、GLP-1受體激動劑聯合治療是針對病理生理變化進行合理的輔助緩解治療方案。研究顯示，此聯合治療HbA1c<5.7%比例更高[37]。
5.4 胰島素
推薦8：對于HbA1c≥10%，FPG≥11.1 mmol/L，輔助應用短期（2周）早期胰島素強化治療，有助于緩解T2DM[38]。（證據級別：2a，推薦級別：B）
雖然有較強的臨床證據支持在新診斷的或病程短的T2DM患者中應用短期胰島素強化治療可改善新診斷T2DM患者的胰島β細胞功能和胰島素抵抗，提高糖尿病緩解率，但目前尚沒有在超重和肥胖的T2DM患者中應用強化生活方式干預與短期胰島素強化治療緩解T2DM的療效比較研究。
胰島素強化治療可改善新診斷T2DM患者的胰島β細胞功能和胰島素抵抗，但不能改變胰島β細胞功能進行性下降的自然病程。
有研究發(fā)現，對于早期T2DM患者給予胰島素強化治療48周后，與未治療組相比，有56%的患者出現糖尿病緩解，緩解組基線HbA1c較低，基線胰島β細胞分泌功能較好，提示HbA1c及基線胰島β細胞功能是預測糖尿病緩解的獨立因素[13]。
一項韓國研究納入平均病程7.2年、經降糖藥物和/或胰島素控制不佳的T2DM患者，接受（53.6±38.9）d短期胰島素泵持續(xù)皮下輸注強化治療后，部分患者（34.4%）可獲得平均（13.6±8.9）個月的糖尿病緩解[14]。
在一項中國研究中，采用持續(xù)胰島素皮下注射的方式治療新診斷T2DM患者138例，患者FPG超過11.1 mmol/L，治療時間為2周。對患者進行動態(tài)隨訪，分別于3、6、12、24個月對FPG和餐后2 h血糖進行檢測，糖尿病緩解率分別為72.6%、67.0%、47.1%、42.3%。這可能與早期胰島素強化改善了胰島β細胞功能和胰島素第一時相分泌有關[15]。
一項多中心、隨機研究比較了短期持續(xù)胰島素皮下注射、多次胰島素注射、口服降糖藥三種方案對新診斷T2DM的療效，共382例患者納入研究，分別比較治療前及治療1年后胰島功能及糖尿病緩解率，結果提示，與口服降糖藥物治療相比，接受早期強化胰島素治療的新診斷T2DM患者，在細胞功能恢復和維持以及血糖長期緩解方面具有良好的療效[16]。
對7項研究進行Meta分析顯示，短期胰島素強化治療可改善新診斷T2DM患者的胰島β細胞功能和胰島素抵抗[17]。
RESET-IT Main研究[39]顯示，短期胰島素強化治療只能緩解病程較短（<2.5年）T2DM患者的胰島β細胞功能，對于病程較長的患者，因可逆轉的胰島β細胞更少，長期間斷胰島素強化維持治療并不能給T2DM患者帶來比二甲雙胍更多的胰島β細胞功能保護作用。
本共識建議：
（1）超重和肥胖的T2DM患者，如果在初診時血糖水平高（HbA1c≥10%，FPG≥11.1 mmol/L）并伴有明顯高血糖癥狀或出現酮癥酸中毒，可以短期給予胰島素治療。
（2）待患者經過短期胰島素治療使高血糖得到明顯改善、酮癥酸中毒得到糾正后可重新進行臨床評估。如患者符合緩解T2DM的基本條件，可采用本共識建議的改善體質量的非胰島素治療措施繼續(xù)改善體質量，以促進實現T2DM的長期緩解。
5.5 代謝手術
推薦9：對于BMI≥32.5 kg/m2的T2DM患者，如非手術治療措施不能顯著改善體質量和代謝紊亂，可考慮采用代謝手術緩解T2DM。（證據級別：1，推薦級別：A）
經代謝手術治療2年后，72%的T2DM患者血糖能夠完全恢復正常。相比單純藥物治療不理想的T2DM合并肥胖患者，手術干預〔腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路術（LRYGB）或腹腔鏡袖狀胃切除術（LSG）〕結合藥物治療的患者能夠在3年內實現HbA1c≤6%。其中行LRYGB的患者HbA1c達標率能達到38%，行LSG能達到24%，而單純藥物療法只有5%[40]。
臨床實踐早已發(fā)現，血糖在代謝手術后數日即可恢復正常，遠早于體質量的下降。有學者對于代謝手術的長期影響進行觀察，發(fā)現手術后T2DM的緩解率為72.3%，15年后為30.4%，均遠高于對照組，提示代謝手術與常規(guī)治療相比，糖尿病緩解率更高，同時并發(fā)癥更少[41]。
一項長達10年的意大利研究表明，對于肥胖伴血糖控制不達標的T2DM患者，代謝手術能夠有效提高糖尿病緩解率。研究納入了60例病程5年以上、血糖水平控制不佳（HbA1c>7.0%）、BMI≥35 kg/m2的T2DM患者。將60例患者按照1∶1∶1比例隨機分組，接受藥物聯合生活方式干預或不同的代謝手術〔LRYGB或膽胰轉流術（BPD）〕。術后2年隨訪時，藥物治療組中沒有患者達到糖尿病緩解，而LRYGB組和BPD組分別有75%和95%的患者達到糖尿病緩解。術后5年隨訪時，兩種手術組仍然保持糖尿病緩解的患者比例分別為37%和63%。在所有接受手術的患者中，有37.5%（15例/40例）在10年后仍然保持了糖尿病緩解。研究沒有發(fā)現與手術相關的意外風險，與藥物治療相比，代謝手術組患者的糖尿病并發(fā)癥風險降低93%，包括心臟、腎臟和神經系統(tǒng)不良事件等。另外，代謝手術也更顯著減少了患者的整體代謝風險，包括減少體質量和腰圍，改善胰島素抵抗、血脂、心血管風險、腎臟功能以及整體生活質量[42]。
一項為期3年的隨訪研究發(fā)現，接受LRYBG和腹腔鏡下可調節(jié)胃束帶術（LAGB）兩種術式治療的T2DM患者分別有40%和29%達到完全或部分緩解，相比之下，單純生活方式干預治療患者無一例出現緩解[43]。
6 實施緩解T2DM的臨床路徑
6.1 緩解T2DM的5R原則
（1）責任（Responsible）：首診醫(yī)生是T2DM緩解的第一責任人，有責任對符合緩解基本條件的患者進行評估和實施緩解治療方案。
（2）評估（Review）：全面了解T2DM患者的病情，評價患者是否具備緩解條件，有無醫(yī)療風險，制定緩解過程中應對醫(yī)療風險的預案和防范措施。
（3）現實（Reality）：根據病情的現狀，設定緩解目標及與之相匹配的緩解治療方案。對無法落實緩解治療方案的T2DM患者要按照指南建議的常規(guī)治療方案進行治療。
（4）緩解（Remission）：T2DM緩解治療的全流程包括專業(yè)的評估篩選、患者教育和自我管理能力的培訓，并由專業(yè)團隊通過飲食、營養(yǎng)、運動、藥物治療和代謝手術等措施實現緩解。
（5）隨訪（Revisit）：接受緩解治療的T2DM患者需要定期進行隨訪，評估緩解治療的效果及體質量改善和維持的情況，以及對健康生活方式的依從性。
6.2 緩解T2DM臨床路徑
6.2.1 強化生活方式干預
T2DM緩解的強化生活方式干預推薦見表3。
表3
T2DM緩解的強化生活方式干預推薦
Table 3
Intensive lifestyle intervention recommendations for type 2 diabetes mellitus remission
6.2.1.1 建立跨學科綜合干預團隊，形成配套管理流程
推薦10：實施緩解T2DM需要建立多學科團隊（證據級別：2a，推薦級別：B）
完善的跨學科團隊應該包含內分泌醫(yī)生、營養(yǎng)（醫(yī)）師、運動治療師、糖尿病教育者或健康管理師、心理咨詢師，有時還需要胃腸外科醫(yī)生加入。
（1）醫(yī)生：醫(yī)生負責T2DM患者管理中的醫(yī)療方案的制定、治療方案的調整、療效和安全性監(jiān)測，并向患者介紹醫(yī)療方案實施的流程和對糖尿病轉歸的意義，充分獲得患者對治療方案的理解和配合；對于需要代謝手術治療的患者，還需要做好圍手術期管理和術后的隨訪。
（2）營養(yǎng)（醫(yī)）師：醫(yī)學營養(yǎng)治療是緩解T2DM的基礎，需要醫(yī)生與營養(yǎng)醫(yī)師密切配合完成，應當向患者說明生活方式干預流程、團隊協(xié)作分工情況及對患者進行評估后，由經過訓練的營養(yǎng)（醫(yī)）師為患者制定符合指南和循證依據的飲食營養(yǎng)治療方案，并對患者實施的情況進行跟蹤和反饋，確保營養(yǎng)方案實施。
（3）糖尿病教育者或健康管理師：糖尿病教育者和/或健康管理師可以幫助患者了解疾病相關知識、掌握自我管理的知識和技能、提高對生活方式干預的依從性。
（4）運動治療師：有條件的團隊可配置經過訓練的運動治療師，經由醫(yī)生和運動治療師評估后，給患者出具符合患者興趣、容易實施的運動處方并輔導患者掌握正確的運動方法和技能。
（5）心理咨詢師：有條件的團隊可以配置心理咨詢師，有助于提升患者信心、減少不良情緒對干預效果的影響。
6.2.1.2 設計并施行飲食方案
推薦幾種減重飲食模式[44]。
推薦11：建議將CRD和限能量地中海飲食配合運動作為緩解T2DM的基本方案。（證據級別：1，推薦級別：A）
CRD目前主要有3種類型：（1）在目標能量攝入量基礎上按一定比例減少（減少30%~50%）能量的攝入；（2）在目標攝入量基礎上每日減少500 kcal左右的能量攝入；（3）每日攝入量1 000~1 500 kcal。
推薦12：短期（4~12周）階段性的特殊飲食模式（包括高蛋白飲食、生酮飲食、VLCD、LCDs、VLCDs）有助于減重和緩解T2DM。（證據級別：2a，推薦級別：B）
以上飲食模式需由營養(yǎng)（醫(yī)）師依據患者生活習慣和身體狀況制定個性化方案，并定期評估效果、調整方案，可配合運動可以作為減重和緩解T2DM的飲食控制措施。
推薦13：經評估的使用輔助控糖食品或功能食品可起到增加飽腹感、輔助控糖、降低飲食管理難度的作用，有利于減重和緩解T2DM。（證據級別：2a，推薦級別：B）
在減重過程中可以使用輔助減重食品、半代餐、階段性代餐包等實現提升飽腹感、延緩碳水化合物吸收速度、補充營養(yǎng)素及輔助控糖的作用。營養(yǎng)（醫(yī)）師需要評估這類產品的配方合理性、安全性，并做好與普通飲食的搭配。
代餐應提供蛋白質、纖維素和微量元素，保證營養(yǎng)素的基本需要，控制能量攝入。常見代餐品種主要有3種：（1）去除80%淀粉的代餐粉（用以制成包子、面包、面條等）替代日常主食；（2）代餐餅干；（3）代餐湯品。
6.2.1.3 食欲管理
（1）減慢進餐速度：增加咀嚼次數，每進食一口食物咀嚼20~40次；餐間停頓，減小每一口食物的體積，用非優(yōu)勢手持筷或用叉。
（2）餐前飲水加餐前吃少量堅果，如10個杏仁、20?；ㄉ簣怨伙柡椭舅?，進食后能刺激膽囊收縮素的分泌，通過迷走神經和非迷走神經途徑降低食欲。
（3）合理安排進餐順序：①餐前喝湯，容易產生飽腹感。②蔬菜、低糖水果，體積大，能量低，減慢吸收速度，誘導飽腹感。③葷菜與肉類能量偏高，放在第三位吃，進一步增加飽腹感。④進餐最后吃少量主食和碳水化合物，吸收緩慢減少餐后血糖波動。
（4）增加富含膳食纖維的食物：膳食纖維在胃內排空速度慢，易產生飽腹感?？稍黾友帑湣⑷コ?0%淀粉的代餐粉制成的全麥面包、綠葉蔬菜、低糖水果等食物的攝入。
6.2.1.4 開具運動處方
T2DM緩解的運動減重推薦見表4。
表4
T2DM緩解的運動減重推薦
Table 4
Exercise recommendation for weight loss of type 2 diabetes mellitus remission
推薦14：開具運動處方應該按照'評估健康、制定目標、選擇項目、設定強度、運動訓練、評估效果、適時調整'的流程來進行。（證據級別：2a，推薦級別：B）
（1）評價健康：①了解病史：高血糖、高血壓、高血脂、肥胖程度及心血管疾病情況和其他影響運動的疾病。②評估運動能力的方法：a耐力：選擇一條固定的線路，記錄自己每次走完需要多長時間？b上肢力量：2 min內能做幾次推舉？c下肢力量：坐在椅子上站起再坐下，2 min內能完成幾次？d平衡能力：單腳站立（建議有扶手處練習）堅持幾分鐘？e柔韌性：坐在穩(wěn)固的椅子上，伸出一條腿放在對面的椅子上，腳跟朝地，用手夠伸展的腿部，看能伸多遠？③評估運動安全性和心肺耐力：通常采用運動負荷試驗即可，評估運動中最嚴重的心血管缺血性危害，避免猝死的發(fā)生。在進行負荷運動試驗的同時，可以計算有氧運動強度對應的適宜心率范圍，指導運動處方的制定。
（2）制定目標：周一至周五及周末的運動計劃安排，多長時間做運動？想做哪種運動？
（3）選擇運動項目：選擇喜歡的、合適的項目最好，可以考慮散步、慢跑、游泳、園藝、球類、跳舞、健身、啞鈴等。
（4）設定強度：盡量堅持每天至少30 min中等強度的有氧運動，如果每天抽不出整段的30 min，可以每次做10 min，每天鍛煉3次。每周做2次以上的力量訓練，每次持續(xù)30 min。運動過程中需避免受傷、適時調整，選擇適宜的運動方式、合適的強度、適宜的運動環(huán)境和裝備，及時監(jiān)測效果，可避免運動損傷。當體質量下降過快，身體疲勞和機能下降時，應適當減少運動負荷，體質量變化不明顯時，應增加運動負荷，加速減脂。
推薦15：有氧運動是最佳減脂方案，可以減少全身脂肪，建議每周不少于150 min的中等強度有氧運動。每周同時應進行不少于2次的抗阻運動。（證據級別：2a，推薦級別：B）
6.2.1.5 數字化血糖工具的應用和體質量監(jiān)測
緩解T2DM實施過程中可以配合血糖監(jiān)測工具加強患者對血糖的監(jiān)控，不僅可以幫助患者安全實施生活方式干預，也能提高患者對于生活方式改變如何影響血糖水平的認識。由教育護士或健康管理師制定血糖監(jiān)測計劃，有條件的患者可以使用智能硬件，如具有遠程血糖儀傳輸功能的智能血糖儀、連續(xù)葡萄糖監(jiān)測設備（CGM），以便團隊遠程評估，實時指導。值得一提的是，CGM對于教育患者全面了解自己的血糖變化趨勢、認識不同生活方式對于血糖的影響、引導患者做出正確的食物選擇、促進患者積極改進生活方式有較大幫助。此外，還需要每天進行早晚兩次的體質量監(jiān)測。
6.2.1.6 認知-行為及心理干預
認知-行為及心理干預是通過調整患者的生活環(huán)境及心理狀態(tài)，幫助患者理解和認識體質量管理、肥胖及其危害，從而做出行為改變。其中包括自我監(jiān)控、控制進食、應對誘惑、認知重建和放松技巧等。應對患者表達充分尊重和共情，仔細傾聽并建立信任，通過健康教育提高其對肥胖加重疾病危險性的認識，不忽略任何細微進步，給予及時、適當的獎勵和稱贊。
6.2.2 藥物輔助治療
根據病情評估情況，考慮適應證、安全性和藥物經濟學，短暫應用奧利司他、非胰島素的降糖藥物，早期胰島素強化治療，作為緩解T2DM的輔助治療手段。
6.2.3 代謝手術與圍手術期處理
代謝手術治療T2DM的前提是患者具備足夠的胰島功能儲備。另外選擇適合的術式，充分進行術前評估和準備，加強術后隨訪和營養(yǎng)、運動指導，也是提高手術有效性和安全性的關鍵。手術可為T2DM合并肥胖患者帶來諸多改善代謝的益處，降低遠期治療費用、提高患者生存質量，減輕患者家庭和社會經濟負擔。
（1）ADA建議對于BMI>35 kg/m2的成人T2DM患者，尤其是糖尿病或相關伴發(fā)病通過生活方式和藥物治療難以控制者，考慮代謝手術[45]。
（2）亞裔人群，BMI≥32.5 kg/m2時應積極手術；27.5 kg/m2≤BMI<32.5 kg/m2時，經改變生活方式和藥物治療難以控制體質量及血糖且至少符合額外的2個代謝綜合征組分或存在合并癥，可慎重考慮手術。
（3）建議手術年齡為16~65歲。
（4）推薦標準術式為LRYGB和LSG。LSG對肥胖患者的糖代謝及其他代謝指標改善程度較好，手術簡單，并發(fā)癥少；LRYGB除減重效果顯著外，可改善糖代謝及其他代謝指標，對于T2DM緩解率較高[46]，但手術復雜，并發(fā)癥較多。
推薦腹腔鏡微創(chuàng)手術，因為患者術后早期病死率及并發(fā)癥發(fā)生率方面明顯低于開腹手術。做好圍手術期的處理至關重要，對于BMI≥37 kg/m2的患者，術前減重10%，有利于手術的安全實施。
6.3 緩解T2DM的效果評價
6.3.1 T2DM緩解的標準
停用降糖藥物或單純生活方式干預至少3個月后，HbA1c<6.5%，或在不適合用HbA1c作為血糖水平評價指標時，FPG<7.0 mmol/L或通過動態(tài)葡萄糖監(jiān)測計算eA1c<6.5%。在確定處于糖尿病緩解狀態(tài)后，仍需要每3個月或6個月復查HbA1c或FPG或采用動態(tài)葡萄糖監(jiān)測計算eA1c[19]。
6.3.2 其他評價指標
（1）BMI≤24 kg/m2，減重≥10 kg或減重≥10%；（2）體脂肪率減少，達到男性<25%，女性<30%；（3）脂肪肝改善，超聲顯示脂肪肝消失，肝功能指標恢復正常；（4）肌肉含量達標，男性≥40%，女性≥35%[11]。
T2DM緩解是一個系統(tǒng)工程，需要醫(yī)生、營養(yǎng)（醫(yī)）師和其他醫(yī)療團隊成員與患者共同努力，通過針對性地控制飲食和運動，實現體質量達標，輔以個體化的合理降糖方案，必要時采取代謝手術減重，才能實現T2DM的緩解目標。即使緩解成功，為了繼續(xù)維持緩解狀態(tài)，患者需要繼續(xù)與醫(yī)務人員合作進行嚴格的飲食管理、運動管理、體質量管理等。
7 T2DM緩解的預后改善
推薦16：早期緩解糖尿病維持時間越長，越能降低糖尿病并發(fā)癥及全因死亡率。（證據級別：1，推薦級別：A）
大慶糖尿病預防研究（以下簡稱：大慶研究）顯示，6年的生活方式干預可長期預防糖尿病達20年，并可降低20~30年的心腦血管并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。大慶研究用30年的時間，在全球糖尿病預防領域樹起了一座豐碑，很好地回答了糖尿病治療領域一個簡單而又十分關鍵的問題——不良生活方式是糖尿病的病因以及生活方式干預能夠減少糖尿病和其并發(fā)癥的發(fā)生。在糖尿病高危人群中進行生活方式的干預可以顯著全方位地降低該人群的死亡和大血管及微血管事件風險。這對于降低致死和致殘率、提高患者生活質量、減少醫(yī)療花費有重要的社會效益和經濟效益。大慶研究證明，生活方式干預簡單易行、花費低、效果持久，對世界各國，尤其是發(fā)展中國家，制定慢性病防控策略提供了有利依據。大慶研究提出的'5-000-111法則'對生活方式調整具有較強的指導價值，包括每周至少運動5 d；晚餐后不再進食，不喝甜飲料，不吸煙，少飲酒；每天至少減少100 g主食，每天至少吃500 g（1斤）蔬菜，每周外出聚餐至多1次。大慶研究30年隨訪顯示，通過早期生活方式干預降糖，能使新發(fā)心血管事件風險降低27%[6]。
DPPOS研究[47]也顯示，與安慰劑組對比，強化生活方式干預組的糖尿病發(fā)病率下降27%，二甲雙胍組下降18%；與安慰劑組和二甲雙胍組比較，強化生活方式干預組的女性微血管并發(fā)癥患病率下降了21%；與糖尿病患者相比，未進展為糖尿病患者的微血管并發(fā)癥患病率下降了28%，該研究再次證明了強化生活方式干預的重要意義。
瑞典肥胖受試者研究（SOS）經過平均19年的隨訪，發(fā)現通過代謝手術帶來的體質量減輕可以改善糖尿病長期緩解率。與對照組相比，代謝手術組微血管并發(fā)癥發(fā)生風險明顯下降，而且在糖尿病前期患者中這種獲益甚至比糖尿病患者更為顯著[48]。MOMS研究[49]顯示，與內科藥物治療組相比，T2DM合并慢性腎病患者接受代謝手術治療的緩解率明顯升高，而且兩種治療方案在安全性方面沒有明顯差異。有研究對接受代謝手術治療的重度肥胖患者進行了長達12年的隨訪，結果表明患者體質量及各項代謝指標保持良好[50]。
糖尿病是一種復雜性的疾病，本共識推薦的緩解方案不可能將每一位早期T2DM患者的藥物治療停掉，但通過緩解方案的實施可以讓更多的T2DM患者重獲健康生活，提高其生命質量。幫助患者緩解T2DM，不僅是減藥、停藥、平穩(wěn)控制血糖，更是教會患者健康長壽的科學生活方式，并終身獲益，也使患者的家庭受益，使國家受益。
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