全球范圍內(nèi)高血壓患者約有13億，其中10%的患者（超過(guò)1億）為難治性高血壓，即接受了3種以上不同種類(lèi)的降壓藥治療后，血壓仍然控制不佳。長(zhǎng)期不受控的高血壓可能對(duì)心臟和血管均會(huì)造成損傷，進(jìn)而增加患者發(fā)生心臟病、腎衰竭、血管性癡呆與卒中的風(fēng)險(xiǎn)。大量研究證實(shí)內(nèi)皮素途徑與高血壓發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，但目前尚無(wú)有效的靶向治療策略。
近日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）接受了雙內(nèi)皮素受體拮抗劑aprocitentan的新藥申請(qǐng)，該藥是一款基于內(nèi)皮素信號(hào)通路機(jī)制的新型降壓藥。據(jù)悉，如果該藥物最終獲批，將可能成為30年來(lái)首個(gè)基于新機(jī)制的降壓藥！
本次新藥申請(qǐng)遞交主要基于PRECISION臨床3期研究結(jié)果。
PRECISION是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、盲法、隨機(jī)、平行對(duì)照的3期臨床研究，于2018年6月18日至2022年4月25日期間進(jìn)行，共納入了730例接受3種降壓藥（包括一種利尿劑）治療但坐位收縮壓仍然超過(guò)140 mmHg的難治性高血壓患者。
患者平均年齡為62歲，69.2%為肥胖或嚴(yán)重肥胖；54.1%患有糖尿病；22.2%患有3-4期慢性腎??；19.6%患有充血性心衰。
該研究由3個(gè)連續(xù)治療部分組成：
為期4周的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)期
730例患者按照1：1：1的比例分別接受12.5 mg aprocitentan、25 mg aprocitentan和安慰劑治療；
為期32周的單盲試驗(yàn)期
704例患者全都接受25 mg的aprocitentan治療；
為期12周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照停藥期
研究的主要終點(diǎn)為從基線(xiàn)到第4周的平均診室坐位收縮壓變化。關(guān)鍵次要終點(diǎn)為從戒斷基線(xiàn)（第36周）到第40周的診室坐位收縮壓變化。其他次要終點(diǎn)為第4周和第40周時(shí)24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓的變化。
第1部分的研究結(jié)果顯示，aprocitentan組患者的收縮壓下降幅度均顯著優(yōu)于安慰劑。12.5 mg組患者收縮壓下降15.3 mmHg，25 mg組患者收縮壓下降15.2 mmHg；12.5 mg組與安慰劑組的差異為3.8 mmHg，25 mg組與安慰劑組的差異為3.7 mmHg。
不同治療組患者的坐位收縮壓和舒張壓
停藥4周后，與安慰劑相比，接受aprocitentan治療的患者收縮壓持續(xù)降低，長(zhǎng)達(dá)48周。
最常見(jiàn)的不良事件為輕至中度的水腫或液體潴留，在第一部分，12.5 mg、25 mg和安慰劑組治療患者的發(fā)生率分別為9%、18%和2%。
PRECISION研究確立了雙內(nèi)皮素受體拮抗劑aprocitentan，作為除指南推薦的三聯(lián)降壓藥之外，一種耐受性良好且能長(zhǎng)期有效降低血壓的難治性高血壓治療藥物。
難治性高血壓的治療比較棘手，需要充分評(píng)估誘因，在生活方式和心理干預(yù)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行合理的三聯(lián)或四聯(lián)降壓藥治療，并保證劑量充分、服藥規(guī)律、長(zhǎng)期維持，實(shí)現(xiàn)全方位管理。
對(duì)于難治性高血壓患者，應(yīng)評(píng)估降壓藥治療的合理性、依從性，應(yīng)篩查、鑒別產(chǎn)生血壓控制不良的原發(fā)因素和繼發(fā)因素，以鑒別出真性難治性高血壓。對(duì)于糖尿病、心衰、冠心病、卒中、慢性腎病等多個(gè)器官受損以及多種疾病并存的難治性高血壓需要綜合干預(yù)多種危險(xiǎn)因素以及更積極地控制血壓。
采用優(yōu)化的藥物聯(lián)合方案以及最佳的、可耐受的治療劑量。在此基礎(chǔ)上如血壓仍不能控制在靶目標(biāo)水平，可根據(jù)患者的個(gè)體臨床情況，加用醛固酮拮抗劑（腎功能允許的情況下）或β受體阻滯劑、α-β受體阻滯劑或α受體阻滯劑以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)拮抗藥物。
在藥物控制血壓的同時(shí)，需要堅(jiān)持限鹽、有氧運(yùn)動(dòng)、戒煙、降低體質(zhì)量為主的強(qiáng)化生活方式治療。
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