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盡早應用敏感抗菌藥物及積極的病灶控制，可降低IKPLAS患者致殘率和死亡率。

肺炎克雷伯菌（KP）是導致化膿性肝膿腫的常見細菌。1986年我國臺灣地區(qū)首次報道了肺炎克雷伯菌肝膿腫（KPLA）病例^[1]，在過去20年里，相關(guān)病例主要在東南亞地區(qū)發(fā)現(xiàn)，但有全球性流行的趨勢。

由高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）引起的肝膿腫還可發(fā)生轉(zhuǎn)移性感染，導致眼內(nèi)炎、腦膜炎、壞死性筋膜炎等肝外多部位浸潤性感染，統(tǒng)稱為肺炎克雷伯菌肝膿腫侵襲綜合征（IKPLAS）。該疾病進展快，患者病情重，致殘率和死亡率均較高，越發(fā)引起臨床醫(yī)生的高度重視。

一、流行病學：

亞洲及亞裔人群高發(fā)

自1986年由hvKP引起的社區(qū)獲得性肝膿腫首次在臺灣報告后，亞洲、歐洲、美國、澳大利亞等地區(qū)也出現(xiàn)了散在的病例報告，主要為亞裔人群，后在北美洲和南美洲也開始出現(xiàn)了非亞裔人群的病例報告^[2]。流行病學調(diào)查顯示，我國hvKP的檢出率最高，達80%以上，而美國、英國、西班牙和加拿大等地區(qū)的檢出率不超過10%^[3]。

KPLA患者發(fā)生轉(zhuǎn)移性感染，即IKPLAS，最常表現(xiàn)為眼內(nèi)炎和/或腦膜炎，在不同地域中的發(fā)生率差異較大。

中國臺灣一項對182例細菌性肝膿腫的研究顯示，KPLA中轉(zhuǎn)移性感染的發(fā)生率大約為12%，且相比其他病原體導致的肝膿腫，在KPLA中更常見轉(zhuǎn)移性感染（11.9% vs 0）^[4]。另一項臺灣對248例細菌性肝膿腫的研究也發(fā)現(xiàn)，KPLA較非KPLA轉(zhuǎn)移性感染發(fā)生率明顯升高（14.6% vs 3.8%）^[5]。
一項韓國研究納入了290例KPLA患者，報道的轉(zhuǎn)移性感染發(fā)生率略低（9%）^[6]。
在美國開展的研究中，轉(zhuǎn)移性感染的發(fā)生率差異更大。一項紐約的研究顯示，23例KPLA患者均未發(fā)生轉(zhuǎn)移性感染^[7]，另一項美國研究在18例患者中發(fā)現(xiàn)5例（28%）轉(zhuǎn)移性感染^[8]。
國內(nèi)的一項針對IKPLAS的研究發(fā)現(xiàn)，該病發(fā)病率為3.5%-20%，死亡率為2.8%-10.8%。研究結(jié)果還提示，KPLA較非KPLA患者進展為膿毒性休克、收治入ICU及院內(nèi)死亡率均明顯升高^[9]。

二、發(fā)病機制：

hvKP感染

2002年Ko和同事^[10]發(fā)現(xiàn)，亞洲報告的肝膿腫侵襲綜合征患者體內(nèi)培養(yǎng)出的KP有獨特的表型和基因型，并在老鼠模型中發(fā)現(xiàn)毒力明顯強于亞洲外病例患者體內(nèi)培養(yǎng)的菌株。

導致肝膿腫侵襲綜合征的KP稱為hvKP，與普通的經(jīng)典型KP（cKP）不同。hvKP的特征之一是具有高粘滯表型，即將分離的KP接種至平板上，37℃培養(yǎng)過夜，用接種環(huán)豎直向上輕輕挑起單個菌落，若挑起的粘液絲長度≥5 mm則拉絲試驗陽性，具有高粘滯性。

hvKP有相關(guān)的毒力因子，包括莢膜多糖、脂多糖、鐵載體、纖毛、外膜孔蛋白等，研究人員還發(fā)現(xiàn)了增強莢膜形成的途徑，即其中轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子rmpA、rmpA2以及rcsA和rcsB的表達可作用于cps基因座，通過上調(diào)基因轉(zhuǎn)錄增強夾膜合成^[11]。

大多數(shù)hvKP感染為社區(qū)獲得性感染，多發(fā)生在既往健康人群中，這些人群是屬于沒有明顯黏膜或上皮屏障破壞的健康宿主。

那么，為何肝膿腫在hvKP感染部位中最為常見？目前考慮可能有以下3種原因：

第一，hvKP能夠穿過腸黏膜并通過門脈系統(tǒng)進入肝臟定植；

第二，hvKP可通過皮膚中隱匿破損進入，導致菌血癥并形成播散性感染；

第三，定植在腸道的hvKP滴度大小是穿過腸黏膜的關(guān)鍵因素，hvKP腸道定植滴度高，與隨后hvKP感染風險增加有關(guān)^[12]。

一篇納入12項研究的系統(tǒng)綜述顯示，在18,000余例細菌性肝膿腫（主要由KP導致）患者中，結(jié)直腸癌的總患病率為8%（對照組為1.2%）^[13]，也提示KP感染與腫瘤腸黏膜屏障受損有關(guān)。

三、危險因素：

糖尿病及高毒力

▌糖尿病

糖尿病是KPLA的高危因素，也是KPLA發(fā)生轉(zhuǎn)移性感染的高危因素。一項針對中國肝膿腫患者的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者發(fā)生KPLA比例較非糖尿病患者明顯升高（43.0% vs 21.2%；P?=?.005）^[9]。另一項中國臺灣的研究總結(jié)了1996年~2002年的248例肝膿腫患者，其中KPLA共171例，占69%，研究結(jié)果顯示，KPLA患者合并糖尿病或血糖受損比例較非KPLA明顯升高（70.2% vs 32.5%）^[5]。

還有研究總結(jié)了1991年~1998年的134例KPLA病例，其中，78.4%的病例已經(jīng)有3~15年的糖尿病病史，出現(xiàn)化膿性眼內(nèi)炎的患者中92.3%合并糖尿病^[14]。多項研究顯示糖尿病患者發(fā)生眼內(nèi)炎后視力預后較差，因此，更加嚴格的血糖控制可能可以預防K1和K2型KP感染后發(fā)生轉(zhuǎn)移性感染^[15]。

▌高毒力

患者體內(nèi)分離出的致病KP的毒力是發(fā)生轉(zhuǎn)移性感染的重要高危因素。中國臺灣關(guān)于原發(fā)性KPLA患者的報告顯示，在85例K1菌株引起的感染中，12例發(fā)生了膿毒性眼內(nèi)炎，在19例K2菌株感染中發(fā)生了2例，而在28例非K1/K2菌株感染中則未出現(xiàn)膿毒性眼內(nèi)炎^[14]。

致病KP存在magA基因是轉(zhuǎn)移性感染的另一項危險因素。Fang等對KPLA的病例研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生轉(zhuǎn)移性感染的病例分離出KP存在magA基因比例明顯高于無轉(zhuǎn)移性感染病例（52/53 vs 14/52；P<0.0001）^[16]。在magA陽性分離株中，同時具有kfu鐵攝取系統(tǒng)的分離株可能與轉(zhuǎn)移性感染尤其有關(guān)。

Fang和同事注意到，從肝膿腫患者和健康人群的腸道中分離出的KP有相同的毒力基因，提示健康人群腸道也可能定植hvKP。當腸道黏膜屏障受損，細菌可通過腸黏膜侵入導致肝膿腫發(fā)生。糞口傳播、胃腸道細菌定植和環(huán)境暴露是發(fā)生KP感染的可能原因，KP通過患者腸道進入門靜脈系統(tǒng)。另一項研究發(fā)現(xiàn)，75%的健康中國人糞便中存在KP，臺灣人中有23%健康人群體內(nèi)存在K1和K2型KP定植^[17]。

此外，30天內(nèi)應用過阿莫西林或氨芐西林也是KPLA發(fā)生風險增高的因素。一項動物實驗結(jié)果提示，小鼠口服氨芐西林后導致腸道菌群異常，體內(nèi)定植KP的小鼠肝膿腫患病率明顯升高^[18]。

四、臨床表現(xiàn)：

警惕轉(zhuǎn)移性感染表現(xiàn)

KPLA最常見的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、腹痛，1/4的患者伴隨惡心、嘔吐。肺部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼睛是患者常見的轉(zhuǎn)移感染灶，有1/3患者在就診時就出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性感染，大多數(shù)轉(zhuǎn)移性感染在就診后3天內(nèi)發(fā)現(xiàn)^[19]。腦膜炎和眼內(nèi)炎是兩個常見的轉(zhuǎn)移性感染臨床表現(xiàn)，其他還包括化膿性肺栓塞、膿胸、壞死性筋膜炎、骨髓炎等。

值得注意的是，這些感染可能在KPLA發(fā)病時已經(jīng)存在。因此，盡早發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性感染證據(jù)并給予治療是改善預后的關(guān)鍵。特別是亞洲或亞裔糖尿病患者，若出現(xiàn)KP菌血癥、眼內(nèi)炎、腦膜炎或其他肝外感染病灶，要及時進行肝膿腫檢查。對于肝膿腫診斷，CT較超聲的敏感度更高^[20]。KP眼內(nèi)炎患者視力預后往往較差，這可能與眼部組織血管少，血供不豐富，炎癥吸收困難有關(guān)?；颊咴诩膊≡缙诳赡芤呀?jīng)出現(xiàn)了晶狀體的破壞、眼內(nèi)壓升高和視網(wǎng)膜脫離等^[21]。腦膜炎、化膿性肺栓塞或膿胸患者預后差，死亡率較高^[22]。

細菌培養(yǎng)是明確病原學非常敏感的方法之一。Tasaduq等對美國報告的93例KPLA患者進行總結(jié)，其中73例（78%）患者肝膿腫膿液培養(yǎng)陽性，43例（46%）血培養(yǎng)陽性，27例（29%）血培養(yǎng)和膿液培養(yǎng)同時陽性^[23]。Haishen Kong在研究中發(fā)現(xiàn)，72.6%的患者培養(yǎng)出明確致病的病原菌，推薦在應用抗菌藥物前進行血培養(yǎng)或膿腫穿刺獲得明確病原學^[9]。

五、治療：

全身抗菌藥物應用和病灶控制

▌全身抗菌藥物應用

對于原發(fā)性IKPLAS，需要靜脈應用抗菌藥物治療。一般社區(qū)獲得性KPLA分離株對頭孢菌素保持敏感，hvKP多為敏感型KP，對于敏感型KP多選擇頭孢菌素，特別是存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移性感染，需要選擇血腦屏障穿透性好的藥物。對于腦膜炎，頭孢噻肟和頭孢曲松效果更顯著，可應用大劑量給藥方式，頭孢噻肟最大劑量2g Q4h或頭孢曲松2g Bid。如果為產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）KP感染，可選用β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合酶抑制劑或碳青霉烯類等。

近年來，耐藥的hvKP感染病例逐年增多，增加了抗菌藥物應用的難度。北京佑安醫(yī)院總結(jié)了2010年4月~2012年6月的29株hvKP菌株，其中5株hvKP產(chǎn)ESBL^[24]。2019年英國報告一例hvKP導致的社區(qū)獲得性肝膿腫、肺部感染，并發(fā)多臟器功能衰竭，分離菌株產(chǎn)ESBL，應用美羅培南及積極器官功能支持治療最終仍然死亡^[25]。2018年臺灣學者對hvKP研究發(fā)現(xiàn)存在耐碳青霉烯菌株^[26]。針對hvKP耐藥現(xiàn)狀，要盡早獲得病原菌并同時進行耐藥表型分析，指導抗菌藥物的準確應用，以利改善預后。

▌病灶控制

除了全身應用抗菌藥物治療，病灶的積極控制也是非常重要的。影像學（超聲或CT）引導下經(jīng)皮肝膿腫穿刺引流可用于診斷和治療，優(yōu)于外科引流。即使是根據(jù)血培養(yǎng)陽性診斷的患者，也推薦采用經(jīng)皮肝膿腫穿刺引流進行治療。但需注意的是，患者膿腫未成熟時可能不適合立即引流。少數(shù)情況下可能需要手術(shù)切除，如膿腫呈多腔性、膿腫未能液化或膿腫遲遲不消且患者長期發(fā)熱時。

KP眼內(nèi)炎預后較差，超過85%的患者視力嚴重受損。眼內(nèi)組織尤其是玻璃體對病原菌的防御功能差，病原菌易于繁殖，一旦發(fā)生感染，很難將病原菌自行清除。同時由于血-眼屏障的存在，靜脈應用抗菌藥物很難在玻璃體腔內(nèi)達到有效的血藥濃度。三代頭孢菌素可進入玻璃體，氨基糖苷類抗菌藥物在玻璃體內(nèi)也可達到一定的藥物濃度^[27]。對于眼內(nèi)炎的病灶控制方法包括玻璃體腔內(nèi)注藥和玻璃體切除術(shù)等，需要請眼科?？漆t(yī)生協(xié)助處理^[28]。其他轉(zhuǎn)移性感染病灶如腦膿腫、壞死性膜炎、骨髓炎等，根據(jù)病情需要?？漆t(yī)生進行局部病灶處理。

小結(jié)

IKPLAS病例已經(jīng)不僅局限在亞洲國家報告，應引起臨床的廣泛重視。KPLA存在菌血癥一定要進行全身篩查，警惕出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性感染病灶，通過拉絲試驗可以初步確定是否是hvKP，完善細菌耐藥表型分析，同時盡早應用敏感抗菌藥物及積極的病灶控制可以改善患者預后，降低致殘率和死亡率。

專家簡介

王逸群

北京清華長庚醫(yī)院副主任醫(yī)師

畢業(yè)于北京大學醫(yī)學部，醫(yī)學博士
北京清華長庚醫(yī)院急重癥部普內(nèi)科，副主任醫(yī)師，普內(nèi)科副主任
北京急診醫(yī)學學會抗感染學會委員
中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會急診危重病學組委員
特長：急危重癥患者的搶救和綜合治療，擅長急性感染性疾病的抗感染治療，及內(nèi)科急重癥的診斷與治療。
研究方向：發(fā)熱待查的診斷，各種急性感染性疾病的診斷與治療，多系統(tǒng)疾病的綜合治療，膿毒癥及膿毒癥休克的治療。診治病例獲得2019年中華醫(yī)學會急診年會優(yōu)秀病例獎。

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本文作者：北京清華長庚醫(yī)院普內(nèi)科王逸群

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