1986年首次報(bào)道了肺炎克雷伯菌肝膿腫伴肝外遷徙性感染，經(jīng)系列研究后將此致病菌定義為高毒力肺炎克雷伯菌。目前醫(yī)院臨床微生物實(shí)驗(yàn)室不能區(qū)分高毒力肺炎克雷伯菌和普通肺炎克雷伯菌，因此給早期診斷和治療帶來(lái)了困難。膽腸吻合、膽道介入治療和肝移植后膽道疾病已成為急性膽管炎反復(fù)發(fā)作的常見(jiàn)誘因，細(xì)菌性肝膿腫發(fā)病呈上升趨勢(shì)，特別是多藥耐藥菌所致感染明顯增加。本文就細(xì)菌性肝膿腫診療難點(diǎn)作一綜述。自上世紀(jì)80年代開(kāi)始，細(xì)菌性肝膿腫的主要病因已從膽源性轉(zhuǎn)換為隱源性(原因不明)，主要致病菌由以大腸桿菌為主的多細(xì)菌感染轉(zhuǎn)換為以肺炎克雷伯菌為主的單細(xì)菌感染。糖尿病和癌癥已成為肺炎克雷伯菌肝膿腫的主要促發(fā)因素。在過(guò)去30年間，國(guó)內(nèi)肝膿腫發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其可能原因?yàn)樘悄虿『桶┌Y患者明顯增多。另外，膽腸吻合、膽道介入治療和肝移植后膽道疾病患者的顯著增加也是急性膽管炎的常見(jiàn)誘因。因此，多藥耐藥菌所致肝膿腫的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。本文就細(xì)菌性肝膿腫目前的診治難點(diǎn)作一綜述。
一、肺炎克雷伯菌肝膿腫的肝外遷徙性感染
1986年有學(xué)者首次報(bào)道了肺炎克雷伯菌引起的肝膿腫伴隨肝外遷徙性感染，如感染性眼內(nèi)炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，對(duì)致病菌的莢膜抗原血清型、毒力因子和多位點(diǎn)序列分型等進(jìn)行系列研究，并將此類(lèi)致病菌株定義為高毒力肺炎克雷伯菌(hypervirulent Klebsiella pneumoniae，hvKP)；將常在機(jī)體免疫(屏障)功能受損時(shí)發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的肺炎克雷伯菌，且易產(chǎn)生多藥耐藥酶如超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrum beta lactamase，ESBL)或碳青霉烯酶的菌株定義為普通肺炎克雷伯菌(classic Klebsiella pneumoniae，cKP)。hvKp感染常伴有多部位感染灶或后續(xù)遷徙性感染，常表現(xiàn)為肝膿腫伴隨肝外多器官膿腫。hvKp所致肝膿腫伴發(fā)肝外遷徙性感染的發(fā)生率為12%~28%，肝外遷徙性感染相關(guān)死亡率為3%~31%。hvKP肝膿腫伴發(fā)肝外遷徙性感染灶表現(xiàn)形式多樣，如：眼內(nèi)炎和眼眶蜂窩織炎、腦膜炎、腦膿腫、硬膜下膿腫和硬膜外膿腫、脾膿腫、肺炎、肌肉軟組織、腎膿腫、心內(nèi)膜炎、化膿性心包炎等。
hvKp多發(fā)生于無(wú)基礎(chǔ)疾病的健康人群，多為社區(qū)獲得性，最多見(jiàn)于亞洲人、太平洋島民和西班牙裔；而cKP多發(fā)生在老年人或免疫(屏障)功能受損的患者，主要為醫(yī)院獲得性感染，多無(wú)種族和地理區(qū)域偏好。hvKp所致肝膿腫的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。與其他細(xì)菌所致肝膿腫相比，hvKP肝膿腫的特點(diǎn)在于：幾乎總是單細(xì)菌感染；可伴有肝外多部位感染；多無(wú)膽道疾病史，肝功能多正常。
目前hvKp感染的致病機(jī)制尚不清楚。在已確定的肺炎克雷伯菌的70多個(gè)莢膜抗原血清型中，hvKP莢膜抗原血清型以K1和K2為主，約占70%，而多數(shù)cKP的莢膜抗原血清K型呈陰性。目前尚沒(méi)有對(duì)hvKP的統(tǒng)一定義，其中動(dòng)物模型是鑒定hvKP的方法之一，其他方法還包括黏絲試驗(yàn)陽(yáng)性、表達(dá)莢膜血清K1和K2型、及序列型ST23，但這些莢膜血清型和基因型也可在cKP表達(dá)。現(xiàn)認(rèn)為不能僅憑高黏性特征和莢膜抗原血清型別鑒定高毒力菌株，而應(yīng)明確菌株基因型特性和表型是否符合hvKP的毒力特征。研究認(rèn)為，鐵載體產(chǎn)生、或表達(dá)iuc、和/或表達(dá)rmpA或rmpA2是hvKp的最佳標(biāo)志物。與cKp菌株相比，hvKP表達(dá)的rmpA和/或rmpA2能介導(dǎo)產(chǎn)生更多的莢膜多糖，表現(xiàn)為更強(qiáng)的毒力。hvKp菌株能夠更強(qiáng)地抵抗巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的吞噬作用，阻止補(bǔ)體介導(dǎo)的殺菌作用，以及在人體體液中增殖更快、在各種感染模型中呈現(xiàn)更強(qiáng)毒力。作為環(huán)境信號(hào)的高血糖亦能介導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生更多的莢膜多糖，推測(cè)糖尿病患者的hvKp感染發(fā)生率高可能與患者血糖水平高有關(guān)。
如何早期確定肝膿腫是否為hvKP引發(fā)以及是否伴發(fā)肝外遷徙性感染灶(特別在眼和腦的膿腫)是臨床診斷中的難點(diǎn)，原因是目前醫(yī)院臨床微生物實(shí)驗(yàn)室不區(qū)分cKp和hvKp。當(dāng)出現(xiàn)其他部位的臨床癥狀時(shí)，應(yīng)考慮到hvKp相關(guān)感染，并及時(shí)進(jìn)行影像學(xué)檢查(CT或MRI)，以尋找某些隱蔽感染灶，如腦、眼、前列腺等，從而有利于選用針對(duì)性的抗生素；相關(guān)專(zhuān)科醫(yī)師應(yīng)及時(shí)介入，把握治療時(shí)機(jī)；也應(yīng)同時(shí)加強(qiáng)對(duì)基礎(chǔ)疾病如糖尿病的治療。hvKp所致感染性眼炎及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療效果普遍不佳，開(kāi)發(fā)相關(guān)疫苗，從發(fā)病源頭預(yù)防是一種思路。
二、膽源性肝膿腫復(fù)發(fā)率高
膽源性肝膿腫是指肝膿腫促發(fā)因素為各種膽道疾病引發(fā)的急性膽囊炎和/或急性膽管炎。急性膽管炎的病因包括肝內(nèi)膽管結(jié)石、肝外膽管結(jié)石、膽管與腸道間異常交通、膽管支架植入、膽腸吻合、膽道畸形、肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥等。在過(guò)去30年間，膽源性肝膿腫發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。在東南亞地區(qū)膽源性肝膿腫發(fā)病率為11%~37%，僅次于隱源性肝膿腫的發(fā)病率50%~70%。膽源性肝膿腫的致病菌主要為大腸桿菌、克雷伯氏菌、腸球菌及厭氧菌，其中多細(xì)菌混合感染超過(guò)40%。肝內(nèi)膽管結(jié)石是反復(fù)發(fā)作急性膽管炎的主要病因之一，常引發(fā)感染性并發(fā)癥如敗血癥和肝膿腫。同樣，行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)下十二指腸乳頭切開(kāi)取石術(shù)的膽總管結(jié)石患者，以及行膽腸吻合或膽管支架置入術(shù)的肝膽胰腫瘤患者，術(shù)后腸內(nèi)容物易返流入膽管系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)菌定植，定植率高達(dá)60%。經(jīng)長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，膽管結(jié)石患者行ERCP下十二指腸乳頭切開(kāi)取石術(shù)后急性膽管炎發(fā)生率在10%以上。大樣本長(zhǎng)期隨訪研究提示，行ERCP下十二指腸乳頭切開(kāi)取石術(shù)的膽管結(jié)石患者的肝膿腫發(fā)生率顯著高于非切開(kāi)者(每1 000人每年4.20比0.94例)。這些感染性并發(fā)癥需多次應(yīng)用抗生素治療，可導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。大樣本膽源性肝膿腫資料分析顯示，27%患者的致病菌為以大腸桿菌為主的產(chǎn)ESBL的腸桿菌科細(xì)菌。通過(guò)十二指腸鏡行ERCP，診治過(guò)程可導(dǎo)致多藥耐藥菌的膽道系統(tǒng)定植、甚至發(fā)生耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌導(dǎo)致的相關(guān)感染。
長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，膽源性肝膿腫的累積復(fù)發(fā)率波動(dòng)于23%~37%，而非膽源性肝膿腫的累積復(fù)發(fā)率為2%~4%。膽源性肝膿腫發(fā)病后3個(gè)月細(xì)菌感染相關(guān)死亡率為11%~15%，而非膽源性為3%~6%。肝內(nèi)膽管結(jié)石所致肝膿腫發(fā)病60 d的感染相關(guān)死亡率和復(fù)發(fā)率分別為13%和20%。肝膽胰腫瘤相關(guān)肝膿腫的住院死亡率為30%，其主要死亡原因?yàn)殡y以控制的急性膽管炎、敗血癥和癌腫的進(jìn)展，而其他部位癌癥相關(guān)肝膿腫住院死亡率為10%。大量文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為，膽源性肝膿腫患者的敗血癥與死亡率增高密切相關(guān)，感染性休克與癌癥為膽源性肝膿腫患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。產(chǎn)ESBL細(xì)菌所致肝膿腫主要發(fā)生于各類(lèi)膽道疾病所致急性膽管炎反復(fù)應(yīng)用抗生素的患者，或有惡性腫瘤治療史的患者。應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)抗生素加膿腫液化后細(xì)針穿刺抽吸或引流仍為主要經(jīng)驗(yàn)性治療手段，此后可根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)藥敏結(jié)果及時(shí)作抗生素調(diào)整。考慮到膽源性肝膿腫的復(fù)發(fā)率和死亡率明顯高于非膽源性肝膿腫，在肝膽胰疾病治療中應(yīng)盡可能減少膽腸異常交通，如膽腸內(nèi)引流、膽道支架植入和十二指腸乳頭切開(kāi)。
三、肝移植后肝膿腫復(fù)發(fā)率和死亡率高
肝移植術(shù)后肝膿腫是一少見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥，其發(fā)生率為0.9%~3.0%，多數(shù)發(fā)生在肝移植術(shù)后2~13個(gè)月。移植肝肝膿腫發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素是肝動(dòng)脈栓塞引發(fā)缺血性膽道病變、膽道狹窄和膽腸吻合術(shù)后反復(fù)發(fā)作的急性膽管炎。供肝缺血時(shí)間延長(zhǎng)和心臟死亡后供肝與移植后肝膿腫的發(fā)生密切相關(guān)。缺血時(shí)間延長(zhǎng)和心臟死亡后供肝可導(dǎo)致缺血性膽道病變和膽管狹窄，導(dǎo)致急性膽管炎的反復(fù)發(fā)作。研究顯示，Maastricht分類(lèi)2無(wú)心跳供肝肝移植術(shù)后非吻合性膽道狹窄性病變發(fā)生率為41.7%。糖尿病和肝活檢術(shù)亦與移植后肝膿腫發(fā)生有關(guān)。行膽腸吻合的移植肝活檢術(shù)后嚴(yán)重感染(如菌血癥和活檢后血腫感染)的發(fā)生率為12.5%，其致病菌為腸源性多細(xì)菌混合感染，提示腸道細(xì)菌在移植肝內(nèi)定植，而行膽總管端端吻合(非膽腸吻合)者活檢后感染發(fā)生率僅為1%。肝移植術(shù)后肝膿腫的臨床和影像表現(xiàn)與非移植患者類(lèi)同，其致病菌和非移植的膽源性肝膿腫類(lèi)同，以大腸桿菌多見(jiàn)，其次為腸球菌和肺炎克雷伯菌，以多細(xì)菌混合感染多見(jiàn)。治療上應(yīng)首先經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗生素，病灶有液化時(shí)經(jīng)皮肝膿腫穿刺引流或細(xì)針穿刺抽吸，如有膽管狹窄輔以ERCP下膽道引流。鑒于約1/3肝移植后肝膿腫的致病菌呈多藥耐藥，對(duì)入院時(shí)感染嚴(yán)重或既往有急性膽管炎反復(fù)發(fā)作史的患者可先經(jīng)驗(yàn)性選擇碳青霉烯類(lèi)抗生素。產(chǎn)ESBL大腸桿菌和肺炎克雷伯菌所致的肝膿腫與肝內(nèi)外膽管結(jié)石和膽腸異常交通如膽腸內(nèi)引流所致急性膽管炎密切相關(guān)。此外，應(yīng)考慮肝移植術(shù)后曾經(jīng)發(fā)生的血液、呼吸道或膽道感染的細(xì)菌譜及其抗生素敏感性，根據(jù)膿液和血液細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果再調(diào)整抗生素。
綜上，缺血性膽道炎和膽腸吻合導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作急性膽管炎是肝移植術(shù)后肝膿腫復(fù)發(fā)的主要原因。因肝移植術(shù)后肝膿腫復(fù)發(fā)率高，故即使膿腫治愈，亦應(yīng)嚴(yán)密隨訪。肝移植術(shù)后肝膿腫的死亡原因?yàn)榉磸?fù)膽管炎發(fā)作引發(fā)的多藥耐藥細(xì)菌相關(guān)敗血癥和多器官功能衰竭。臨床對(duì)于無(wú)法控制的反復(fù)肝膿腫，經(jīng)保守治療失敗后應(yīng)及時(shí)考慮肝再移植。
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