顱內動脈擴張延長癥(intracranial arterial dolichoectasia, IADE)是一種異常的動脈病變，其特征是大腦動脈的異常延伸、扭曲和擴張。IADE最常見于椎基底動脈系統(tǒng)，近年來對椎基底動脈延長擴張癥(vertebrobasilar dolichoectasia, VBD)的研究也更多[1]。VBD是一種以基底動脈或椎動脈顱內段異常擴張、延長、扭曲或成角為特征的呈進行性發(fā)展的腦血管病變[2,3]。既往曾被稱為'椎基底動脈系統(tǒng)迂曲'、'椎基底動脈延長擴張'、'巨大延長的動脈瘤畸形'、'動脈變異及梭形動脈瘤'等術語，直到2005年，Caplan對VBD的概念進行了修訂，并取代了以往的術語[4]。VBD進展是指基底動脈直徑變化>2 mm，或是基底動脈側向位移或分叉高度增加[5]。目前尚無明確治療措施來防止動脈擴張和延長，臨床上多為對癥支持治療。VBD的臨床預后較差，致殘率和致死率高[5,6]。因此，分析及總結VBD進行性發(fā)展的危險因素以指導VBD的臨床治療顯得尤為重要。
1 流行病學
VBD在一般人群中的確切檢出率尚不清楚。根據研究人群的不同，VBD的檢出率介于0.05%～18%之間[7]，在首次卒中患者中的檢出率約為2%，在后循環(huán)缺血性卒中患者中的檢出率約為3.7%，在接受常規(guī)MRI和磁共振血管造影的無癥狀日本人群中的檢出率約為1.3%[7]。
2 臨床表現
VBD的臨床癥狀表現為急性卒中、腦神經受壓、腦積水、蛛網膜下腔出血和中樞性睡眠呼吸暫停綜合征等[3,8,9]。Shapiro等[10]對440例VBD患者進行的系統(tǒng)評價顯示，150例(34%)表現為缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作，123例(28%)表現為腦干壓迫，31例(7%)為腦出血或蛛網膜下腔出血，132例無癥狀(30%)。根據現有的研究報道，VBD的臨床表現可總結為以下4類：(1)無癥狀；(2)急性椎基底動脈區(qū)缺血；(3)與腦神經、腦干或第三腦室受壓有關的慢性進展過程；(4)血管破裂所致的顱內出血。
3 自然史、轉歸和治療
多項研究表明，VBD是一種進行性發(fā)展的疾病[5,11]，其長期預后主要取決于診斷時病情的嚴重程度及其演變特征。Passero和Rossi[5]的研究表明，VBD患者在隨訪期間血管病變程度加劇，致殘率和致死率高，最常見的原因為卒中。目前對VBD本身尚缺乏有效的治療方法，可用的治療方案通常旨在治療VBD相關并發(fā)癥[6,7]。
4 VBD進展的危險因素
4.1 椎動脈優(yōu)勢(vertebral artery dominance, VAD)
近年來的研究表明，年齡和伴有VAD是VBD發(fā)生和發(fā)展的獨立危險因素[12]。優(yōu)勢椎動脈是指直徑較粗(雙側直徑相差≥0.3 mm時)或與基底動脈銜接接近直線(雙側直徑接近時)的一側椎動脈[13]。VAD組VBD檢出率較非VAD組增高近1倍[12]，其原因可能與VAD的不對稱血流使基底動脈血管壁不同部位承受的壁剪切力不同有關。血管內皮細胞存在多種血流機械感受器，例如細胞表面整合素、質膜微囊信號體、機械敏感性離子通道等。這些分子感受器可感知血流信號改變，將機械信號轉化為分子信號，然后通過多種具體機制尚不明確的通路傳遞至平滑肌細胞，引起平滑肌細胞增殖、遷移和收縮功能改變，從而在血管重塑方面發(fā)揮關鍵作用[14]。血管重塑最終導致血管壁變薄，血管逐漸擴張，直徑增大。依據拉普拉斯原理，管壁周向張力隨著血管直徑和血管內壓力的改變而改變，如果血管內壓力不變，則管壁周向張力與血管直徑成正比，因此促進血管進一步擴張[15]。
4.2 低剪應力和炎癥反應
血流動力學改變可導致血管擴張。韓金濤等[15]采用流體力學計算方法進行三維數字仿真模型進行的研究顯示，VBD患者基底動脈內血流動力學發(fā)生改變，在雙側椎動脈匯合部及基底動脈尖段表現為低壁面剪應力區(qū)，并且與高壁面壓力區(qū)相吻合。Brinjikji等[16]對穩(wěn)定和不穩(wěn)定椎基底動脈瘤及梭形動脈瘤的血流動力學特征進行的研究顯示，低壁面剪應力與動脈瘤進展有關。不穩(wěn)定椎基底動脈瘤存在低壁面剪應力和低流速區(qū)域，并與動脈瘤局部擴張和高壁面壓力區(qū)共存。
低剪應力可通過誘發(fā)炎癥反應、促進細胞凋亡等機制引起血管重塑。Zakkar等[17]的研究顯示，剪應力對血管內皮炎癥信號轉導具有調節(jié)作用，低剪應力可導致絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)促炎信號轉導通路的激活，調節(jié)平滑肌細胞表型和微RNA(micro RNAs, miRs)的改變促進炎癥反應。異常血流模式引起的低剪應力可誘導產生不同的miRs，例如miR-712、miR-92a和miR-663，抑制Krüppel樣轉錄因子2和促進活化蛋白-1的轉錄活動，進一步促進單核細胞活化和巨噬細胞形成，上調白細胞介素(interleukin, IL)-1β、IL-8、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1, MCP-1)等促炎性細胞因子表達。此外，體外內皮細胞和平滑肌細胞共培養(yǎng)系統(tǒng)研究顯示，異常流動模式可能導致平滑肌細胞相關基因表達下調，并誘導平滑肌細胞更多地向促炎表型轉變(表達IL-8和MCP-1)[17,18,19,20,21]。
低剪應力通過特異性促進TNF-α介導的MAPK信號轉導而發(fā)揮促進炎癥反應和細胞凋亡的作用[22]。TNF-α有2種受體：TNF-α受體(TNF-α receptor, TNFR)-1(p55)和TNFR-2(p75)。一般情況下，TNF-α介導的信號轉導主要通過TNFR-1發(fā)揮作用。低剪應力通過促進TNF受體相關因子-2(TNF receptor associated factor-2, TRAF-2)與TNFR-1結合，特異性促使MAPK(特別是p38和JNK亞族)激活而促進TNF-α介導的血管細胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)在內皮細胞中的表達[22,23,24]。VCAM-1又稱CD106，其可溶性形式為sVCAM-1，是免疫球蛋白超家族的一種黏附分子，存在于血管內皮細胞膜上，受促炎性因子刺激時表達上調，可與單核細胞表面的整合素α4β1結合，介導單核細胞與內皮的黏附，促使單核細胞游出繼而浸潤至血管壁及其周圍組織，然后參與炎癥反應、免疫調節(jié)、凝血與血栓形成等多種病理生理學過程[25]。
在外向型血管重塑中，巨噬細胞浸潤至血管壁并且伴隨著金屬基質蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)-9的表達[26]。彈性蛋白酶誘導VBD小鼠模型研究顯示，其血管病理學表現為動脈壁延長擴張、內彈性層破壞、肌層介質不連續(xù)、炎癥細胞浸潤和MMP高表達[27]。彈性蛋白酶誘導血管內彈性層破壞可能是VBD的起始因素，隨后出現巨噬細胞和炎癥細胞在中層浸潤并分泌MMP-9和MMP-12導致細胞外基質和彈性層降解，最終導致VBD進一步發(fā)展[28]。VBD是最常見的IADE類型，而IADE與血清MMP-3低水平和MMP-3基因啟動子區(qū)5A/6A多態(tài)性等位基因的表達有關，其中以5A/5A基因型最為顯著，其與MMP-3基因啟動子區(qū)活性增加和動脈壁MMP-3高濃度聚集有關[29]。MMPs表達過量可能過度降解細胞外基質，從而導致血管壁強度的破壞和擴張。
以上研究表明，擾流導致的低剪應力以及誘發(fā)的炎癥級聯(lián)反應導致血管壁重塑，進一步導致血管彈性減弱或喪失，最終出現動脈延長擴張的表現。
4.3 高血壓
臨床調查研究顯示，VBD常見于高血壓人群。體外研究顯示，機械拉伸可誘導TNFR-1在平滑肌細胞膜中的聚集和增加TRAF-2與TNFR-1的結合，并使細胞對JNK和p38介導的細胞凋亡產生敏化作用[29]。具體而言，25%面積變化的循環(huán)拉伸作用會導致JNK和p38持續(xù)激活并誘導平滑肌細胞凋亡，而7%面積變化的循環(huán)拉伸作用僅會誘導JNK和p38短暫性激活而不引起明顯的細胞凋亡。使用特異性抑制劑阻斷JNK和p38通路可將循環(huán)拉伸作用誘導的細胞凋亡從200%降至90%[30]。正常機體血管搏動壓力引起的動脈血管循環(huán)拉伸在2%～18%之間。原發(fā)性高血壓患者肱動脈直徑較正常人顯著增大，而高血壓患者的視網膜動脈平均壓力與直徑成正相關。因此，高血壓可導致主要動脈和視網膜動脈直徑增大15%～35%，25%的拉伸作用可能與高血壓的病理生理學有關[31,32]。血壓升高引起的動脈調節(jié)可阻止平滑肌細胞遷移，從而使中膜失去增強平滑肌層所需的細胞成分。此外，血壓的慢性變化可能導致部分血管內彈力層退化[2]。因此，在合并內彈力膜廣泛缺陷以及中膜網狀纖維缺乏的VBD患者中，高血壓會導致管壁進一步擴張，從而成為促進VBD發(fā)生和發(fā)展的危險因素。
4.4 動脈粥樣硬化
血流動力學改變可誘導動脈粥樣硬化形成。單向剪應力具有抗炎和抗動脈粥樣硬化的作用，而血流紊亂則與動脈粥樣硬化病變的血管炎癥和局部分布有關[33]。YAP(yes-associated protein)/TAZ(transcriptional coactivator with PDZ-binding motif)是一種感受機械刺激的傳感器，包括拉伸、細胞密度等[34]。YAP/TAZ靶基因(CTGF和CYR61)在人動脈粥樣硬化病變中高度表達[35]。層流可激活整合素，調節(jié)整合素-G蛋白亞單位Gα13-RhoA-YAP通路，促進YAP磷酸化，抑制YAP/TAZ活性，減弱JNK信號轉導和相關炎性基因表達，從而減少單核細胞對內皮細胞的黏附、趨化和浸潤，延緩動脈粥樣硬化形成；相比之下，動脈擾流則會誘導內皮細胞YAP/TAZ活化，增強JNK活性，促進炎癥反應和動脈粥樣硬化形成[36]。動脈粥樣硬化早期表現為脂質浸潤和內膜增生，后期則表現為彈性纖維變少、平滑肌萎縮、內膜斑塊和血栓形成[4]。擾流導致的高壁面壓力作用于喪失彈性的血管壁，進一步導致血管擴張、延長和彎曲[36]。
4.5 感染和免疫性疾病
病例報道顯示，VBD與感染和免疫性疾病有關，感染病原體主要為梅毒螺旋體、水痘－帶狀皰疹病毒和HIV[37,38,39,40,41]。Lodder等[37]最早于1982年報道了1例梅毒感染引起VBD的病例。近年來有研究顯示，HIV感染后引起的血管炎癥可誘導顱內動脈血管重塑，引起中膜變薄和管腔變大，最終導致IADE[38,39]。Nagel和Gilden[40]的研究顯示，水痘－帶狀皰疹病毒感染后機體發(fā)生血管炎引起血管重塑，病理學表現為內膜增厚和內彈力板層斷裂，最終導致血管彈性減弱或喪失，從而表現為動脈延長擴張。Toyoshima等[41]認為，VBD可能是IgG4相關免疫性疾病的表現之一。不過，闡明感染和相關免疫性疾病在促進VBD發(fā)展中的作用及其機制，仍需更多的臨床和病理學證據。
4.6 其他危險因素
VBD與動脈粥樣硬化形成的許多危險因素相似，包括高齡、男性、高血壓、吸煙和冠心病史等[6]。在Passero和Rossi[5]對156例VBD患者進行的研究中，男性118例，女性38例，年齡10～88歲，平均(60.5±11.6)歲，高血壓100例(64%)，糖尿病18例(12%)，高脂血癥57例(37%)，吸煙43例(28%)，酗酒25例(16%)，既往的冠心病史15例(10%)。椎基底動脈非囊形延長擴張動脈瘤和延長擴張梭形動脈瘤均由VBD演變而來，因此兩者形成和破裂的原因也是VBD進展的危險因素。椎基底動脈動脈瘤的形成與男性、高血壓、高脂血癥和高齡有關[42]；而椎基底動脈動脈瘤擴大的危險因素包括動脈瘤直徑、動脈瘤形態(tài)和存在有癥狀占位效應[43]。
5 結語
VBD是在先天性血管結構異?；蚧蛉毕莸幕A上，通過后天各種危險因素(VAD、炎癥、高血壓、動脈粥樣硬化、血管危險因素、感染、免疫性疾病等)加重血管結構改變，后者造成的血流動力學紊亂又進一步誘發(fā)炎癥反應和動脈粥樣硬化等病理學改變，如此惡性循環(huán)，促使VBD不斷發(fā)展，直至出現相應臨床癥狀。
參考文獻略
聯(lián)系客服
