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1.1 彈性蛋白（Elastin）

彈性蛋白是血管彈性纖維的主要組成部分，由疏水單體（Tropoelastins）的多聚和交聯(lián)形成。在主動(dòng)脈中，彈性蛋白主要由內(nèi)側(cè)VSMCs產(chǎn)生，用來平衡作用在大型導(dǎo)管上的機(jī)械力，從而允許彈性反沖，產(chǎn)生反復(fù)收縮和舒張周期。在成熟的彈性纖維中，彈性蛋白核心被微原纖維包圍。而微原纖維主要由原纖蛋白和微纖相關(guān)糖蛋白組成。研究發(fā)現(xiàn)彈性蛋白基因缺失會(huì)導(dǎo)致VSMCs過度增殖，從而引起小鼠主動(dòng)脈梗。這種VSMCs的過度生長(zhǎng)提示彈性蛋白在正常情況下會(huì)抑制VSMCs的增殖。缺乏彈性蛋白的雜合小鼠仍能存活，但會(huì)表現(xiàn)出高血壓，主動(dòng)脈順應(yīng)性下降，彈性薄層變薄等情況。在脊椎動(dòng)物中，隨著封閉循環(huán)系統(tǒng)的發(fā)展，彈性蛋白可能沉積在微原纖維上，形成彈性纖維網(wǎng)絡(luò)和彈性薄片，從而為脈動(dòng)血流提供具有更高壓力的機(jī)械特性。

1.2 膠原（Collagen）

強(qiáng)纖維膠原與彈性蛋白相連排列形成長(zhǎng)交聯(lián)纖維，提供動(dòng)脈硬度（指收縮時(shí)使血管壁變形所需的力）和血管壁強(qiáng)度（在血管壁失效前可施加到血管壁的最大力）。膠原形成一個(gè)具有獨(dú)特組成的精細(xì)ECM網(wǎng)絡(luò)。膠原蛋白中三個(gè)獨(dú)立的多肽α鏈相互纏繞形成三重螺旋，除此之外，膠原蛋白還含有非三重螺旋結(jié)構(gòu)域，這些非三重螺旋結(jié)構(gòu)域被用作其他ECM蛋白的連接位點(diǎn)。這些結(jié)構(gòu)域有不同長(zhǎng)度的重復(fù)基序，可以實(shí)現(xiàn)不同的排列從而形成其他超分子聚合體。這種結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性導(dǎo)致了功能的多樣性。這些超分子進(jìn)一步組裝可形成特定的基質(zhì)大分子，如纖連蛋白、蛋白聚糖、細(xì)胞表面結(jié)合素等。

彈性大動(dòng)脈中的膠原主要是纖維膠原（I、III、V型）、網(wǎng)狀型膠原（IV型膠原）和珠狀絲型膠原（VI型膠原），主動(dòng)脈中的膠原主要是I型和III型，雖然III型在中層更為豐富，但I(xiàn)型是外膜的主要形式。在小鼠模型中，I型、III型和V型膠原的突變會(huì)引起血管破裂從而導(dǎo)致小鼠過早死亡。Small leucine-richpro-teoglycans（SLRPs）支持膠原纖維的形成，SLRPs的敲除模型證實(shí)異常的膠原纖維發(fā)生會(huì)導(dǎo)致ECM脆性。

IV型膠原和 VI型膠原位于基底膜以及VSMCs周圍不完整的基膜層中。在機(jī)械需求增加的情況下，IV型膠原會(huì)用于維持基底膜的完整性及其正常的生理功能?；啄ぴ龊袷歉哐且鸬脑缙谔悄虿∥⒀懿∽兊奶卣髦?。VI型膠原也參與基底膜的組裝，主要與血管的發(fā)育相關(guān)。在小鼠中缺乏VI型膠原會(huì)減少血管基底膜的組裝從而引起血管滲漏。

1.3 蛋白聚糖（Proteoglycans）

除了膠原蛋白和彈性蛋白，蛋白聚糖也有助于血管壁的機(jī)械特性。蛋白聚糖由表面有糖胺聚糖（GAG）側(cè)鏈修飾的蛋白核心組成。蛋白聚糖定位于基底膜或細(xì)胞膜。血管壁的高彈性也稱為動(dòng)脈粘度，在很大程度上是由透明質(zhì)酸蛋白聚糖的聚集物提供。然而，動(dòng)脈粘度并沒有像動(dòng)脈的順應(yīng)性、擴(kuò)張性和剛度等其他機(jī)械特性那樣得到全面的評(píng)估。多功能蛋白聚糖（Versican）是血管壁中主要的蛋白聚糖，在血管損傷后會(huì)它的表達(dá)會(huì)增加，并在晚期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中積累。負(fù)責(zé)蛋白聚糖周轉(zhuǎn)的主要蛋白酶是去整合蛋白和解聚蛋白樣金屬酶蛋白（ADAMTSs）。ADAMTSs的清除和保留之間的平衡是維持血管完整性的關(guān)鍵，這種平衡由細(xì)胞表面受體調(diào)控，包括低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP1）。在動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈瘤的形成過程中，ADAMTSs越來越被認(rèn)為是蛋白聚糖周轉(zhuǎn)的重要調(diào)節(jié)因子。如在灌注血管緊張素II的小鼠模型中，ADAMTS-5活性喪失會(huì)導(dǎo)致主動(dòng)脈擴(kuò)張和血壓升高等。

圖1 動(dòng)脈壁的組成和血管ECM成分

由ECM提供的機(jī)械或粘彈特性由3個(gè)主要成分決定：彈性纖維、纖顫膠原和蛋白聚糖。內(nèi)皮細(xì)胞、VSMCs和高度連接這兩者的ECM網(wǎng)絡(luò)，它們的機(jī)械化對(duì)血管壁的內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。年齡的增長(zhǎng)、粘彈性的改變以及由高血壓引起的機(jī)械應(yīng)力的改變，都會(huì)導(dǎo)致血管ECM組成的改變。

2. ECM重構(gòu)、動(dòng)脈硬化和動(dòng)脈粥樣硬化

ECM的降解和重構(gòu)是一系列血管疾病如高血壓、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈瘤形成和動(dòng)脈粥樣硬化的重要標(biāo)志。

2.1 高血壓和動(dòng)脈硬化

動(dòng)脈硬化是在臨床上最早發(fā)現(xiàn)有不良血管重構(gòu)表現(xiàn)的血管疾?。ㄒ妶D2），與高血壓的動(dòng)脈壁退行性硬化有關(guān)。動(dòng)脈硬化與動(dòng)脈粥樣硬化不能混淆，前者是指血管彈性小，而后者是說由血管內(nèi)脂質(zhì)斑塊引起的血管硬化。多普勒超聲心動(dòng)圖法的PWV測(cè)定可以重復(fù)測(cè)量彈性特性（見圖2）。在高血壓發(fā)病過程中的動(dòng)脈硬化和ECM重構(gòu)與膠原的代謝密切相關(guān)。例如，自發(fā)性高血壓大鼠的腸系膜小動(dòng)脈和原發(fā)性高血壓患者的皮下抵抗動(dòng)脈中膠原含量會(huì)增加。

動(dòng)脈壁的重塑主要是由膠原酶或金屬蛋白酶（MMPs）誘導(dǎo)的。Pollanen等研究發(fā)現(xiàn)，MMP9啟動(dòng)子的多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致蛋白酶的高表達(dá)，從而引起大動(dòng)脈中更大的硬化以及過度激活的MMP9活性。其他研究發(fā)現(xiàn)，PWV和組織抑制物金屬蛋白酶（TIMPs）與MMPs的比值、前膠原蛋白表達(dá)的增加之間存在正相關(guān)，表明ECM降解的增加具有代償性反應(yīng)。顯微鏡下，硬化血管表現(xiàn)出膠原沉積、MMP表達(dá)增加、碎片化和彈性蛋白減少、內(nèi)皮細(xì)胞紊亂以及巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)等。

2.2 動(dòng)脈粥樣硬化

遺傳因素在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生中起主要的作用。跨大西洋冠狀動(dòng)脈疾病全基因組復(fù)制和薈萃分析聯(lián)盟利用全基因組關(guān)聯(lián)研究，確定了遺傳變異和冠狀動(dòng)脈疾病之間的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)包括ECM和基底膜基因，主要是膠原IV（COL4A/COL4A2)、整合素亞基- 5（ITGB5）和纖維連接蛋白（FN1）。有趣的是，ITGB5-FN1相互作用使細(xì)胞錨定在ECM上從而實(shí)現(xiàn)抗凋亡作用，強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)連接在血管疾病中的重要性。COL4A2的變異與COL4A1和COL4A2的表達(dá)、VSMC存活、ECM重塑和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)。因此，基底膜蛋白的改變可能是影響冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)展的關(guān)鍵細(xì)胞事件。此外，基因突變影響MMPs表達(dá)也與動(dòng)脈硬化和動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展也有關(guān)。

根據(jù)反應(yīng)-保留假說，含有膽固醇的脂蛋白顆粒與內(nèi)膜蛋白聚糖的結(jié)合是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的主要致病過程。脂蛋白一旦被保留，就會(huì)被氧化積聚在“泡沫細(xì)胞”中，引發(fā)一系列炎癥過程，推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化過程?？偟膩碚f，versican和biglycan都可保留低密度脂蛋白，從而導(dǎo)致脂質(zhì)沉積在內(nèi)膜下間隙以及隨后的動(dòng)脈粥樣硬化。當(dāng)在動(dòng)脈粥樣硬化早期，正常動(dòng)脈中versican聚集易導(dǎo)致脂蛋白潴留。因此，影響versican表達(dá)的致動(dòng)脈粥樣硬化刺激可能促進(jìn)斑塊的發(fā)展。而biglycan同樣也與脂蛋白的保留有關(guān)。然而，與預(yù)期相反，biglycan的缺乏加速ApoE-/-小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化過程，而不是減緩。但是，ApoE-/- biglycan -/-小鼠主動(dòng)脈病變形成與蛋白聚糖aggrecan的顯著增加有關(guān)。

Versican是動(dòng)脈壁中主要的透明質(zhì)酸結(jié)合蛋白多糖，aggrecan是在關(guān)節(jié)軟骨中發(fā)現(xiàn)的，主要由血管壁損傷誘導(dǎo)產(chǎn)生。根據(jù)來自人類血管系統(tǒng)的蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，與動(dòng)脈相比，aggrecan在靜脈中的表達(dá)較低。然而，在靜脈移植病的小鼠模型中，aggrecan在被移植到動(dòng)脈血液循環(huán)中的靜脈中表達(dá)。而在人類的曲張靜脈中可以觀察到aggrecan的丟失。這些數(shù)據(jù)證明了ECM及其相關(guān)蛋白在動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。

圖2 病變動(dòng)脈中改變ECM的影響概覽圖

病變動(dòng)脈與健康動(dòng)脈相比，VSMCs從收縮型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣杀硇?，aggrecan/versican型蛋白聚糖的積累導(dǎo)致ECM更加水化，以維持血管壁黏度，增強(qiáng)的蛋白水解可導(dǎo)致彈性蛋白的碎裂。彈性的喪失或機(jī)械應(yīng)力的增加可以通過增強(qiáng)的膠原交聯(lián)來補(bǔ)償，而膠原交聯(lián)有助于動(dòng)脈硬化。

3  ECM和主動(dòng)脈瘤

3.1 主動(dòng)脈瘤的病理機(jī)制：從內(nèi)側(cè)變性到基質(zhì)誘導(dǎo)的細(xì)胞因子信號(hào)缺陷

胸腹主動(dòng)脈瘤（TAAs）患者主動(dòng)脈病變的組織病理學(xué)特征為中層變性，表現(xiàn)為彈性纖維碎裂、膠原纖維紊亂、蛋白聚糖聚集、VSMCs丟失以及收縮合成表型轉(zhuǎn)換。一般認(rèn)為，VSMCs是TAAs發(fā)生過程中的重要部分，除導(dǎo)致較低的收縮性和更容易發(fā)生細(xì)胞凋亡外，還可以導(dǎo)致內(nèi)側(cè)ECM異常。在正常主動(dòng)脈中，VSMCs通過嚴(yán)格控制分泌MMPs及其抑制劑（TIMPs）來維持ECM穩(wěn)態(tài)。然而，MMPs分泌過多致使TAAs動(dòng)脈壁的ECM不成比例的降解。這種顯著的ECM惡化將導(dǎo)致參與信號(hào)通路調(diào)節(jié)ECM穩(wěn)態(tài)的細(xì)胞因子釋放。

3.2 動(dòng)脈瘤疾病繼發(fā)于結(jié)構(gòu)性ECM缺乏

3.2.1 膠原蛋白的改變是引起主動(dòng)脈瘤的一個(gè)重要原因

研究表明，一些膠原編碼基因（即COL1A1、COL1A2、COL3A1和COL5A1)的基因缺陷與主動(dòng)脈瘤的發(fā)展有關(guān)。如95%以上的血管性皮膚彈性過度綜合征患者中發(fā)現(xiàn)COL3A1突變；COL5A1的突變通常導(dǎo)致典型的埃勒斯-丹洛斯綜合征，并引起關(guān)節(jié)過度伸展和萎縮疤痕；COL1A1和COL1A2的突變是成骨不全癥的常見原因。

3.2.2 彈性蛋白在主動(dòng)脈瘤中的作用

彈性蛋白編碼基因（ELN）的顯性突變導(dǎo)致皮膚松弛癥（ADCL），表現(xiàn)為皮膚無彈性和松弛。而刪除ELN的突變會(huì)導(dǎo)致主動(dòng)脈瓣上狹窄。30%至50%的ADCL患者同時(shí)患有TAAs。彈性蛋白的功能獲得會(huì)加劇TAAs的發(fā)生，但其具體機(jī)制還有待研究。

3.2.3 纖維蛋白和主動(dòng)脈疾病

富含半胱氨酸的糖蛋白纖顫蛋白1（FBN1）和纖顫蛋白2（FBN2）是微纖顫支架的主要結(jié)構(gòu)（即彈性纖維的另一主要成分）。FBN1和FBN2基因的顯性突變分別導(dǎo)致馬凡氏綜合征（MFS）和先天性蜘蛛狀攣縮綜合征（CCA）。

3.2.4 其他基質(zhì)蛋白和胸主動(dòng)脈瘤

TAAs也可引起蛋白聚糖、纖維蛋白和微纖顫相關(guān)蛋白（MFAP）等家族發(fā)生突變。在TAAs內(nèi)側(cè)退變中，aggrecan和versican主要聚集在VSMCs中，從而增加血管內(nèi)腫脹壓力，破壞細(xì)胞- ECM的相互作用以及主動(dòng)脈壁微結(jié)構(gòu)。

纖維蛋白是進(jìn)化中高度保守的ECM蛋白，與基底膜和彈性纖維有關(guān)。到目前為止，在所有已報(bào)道的有助于彈性生成的纖維蛋白中，纖維蛋白4和纖維蛋白5是最重要和非冗余的。在人類主動(dòng)脈中，纖維蛋白5的表達(dá)水平遠(yuǎn)高于纖維蛋白4，但主動(dòng)脈病僅在攜帶突變纖維蛋白4編碼基因（FBLN4）的患者中出現(xiàn)。研究者推測(cè)這種現(xiàn)象的出現(xiàn)是因?yàn)槔w維蛋白4在維持血管壁膠原的完整性方面起著非冗余的作用，而纖維蛋白5則沒有該作用。

3.2.5 基質(zhì)修飾酶與主動(dòng)脈瘤

彈性蛋白和膠原的交聯(lián)由一個(gè)嚴(yán)格調(diào)控的酶過程介導(dǎo)，包括修改特定的膠原和彈性蛋白氨基酸殘基。原膠原-賴氨酸-2-氧戊二酸-5-雙加氧酶（PLOD）在膠原分泌前催化賴氨酸的羥基化。PLOD1缺乏的患者可能會(huì)出現(xiàn)動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈及中型動(dòng)脈的剝離。

3.3 動(dòng)脈瘤疾病繼發(fā)于細(xì)胞因子信號(hào)失調(diào)

3.3.1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)

病理上，TGF-β信號(hào)通路的增加涉及到MFS背景下TAAs的發(fā)病機(jī)制。在患有MFS的小鼠中，研究人員表明當(dāng)TGF-β信號(hào)失調(diào)時(shí)會(huì)導(dǎo)致TAAs的發(fā)展，而TGF-β中和抗體的使用可以減緩動(dòng)脈瘤的發(fā)生。在正常生理?xiàng)l件下，含有FBN1的微原纖維嚴(yán)格控制ECM靶向TGF-β配體。FBN1的突變導(dǎo)致MFAP網(wǎng)絡(luò)的弱化，從而致使TGF-β配體的無限制釋放，不成比例地激活下游的TGF-β信號(hào)。在另一個(gè)臨床相似的TAAs綜合征中，編碼TGF-β通路負(fù)調(diào)控因子SKI的突變會(huì)增加TGF-β信號(hào)從而導(dǎo)致TAAs綜合征（見圖3）。

3.3.2 骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號(hào)（BMP）

與TGF-β配體相似，通常認(rèn)為BMP細(xì)胞因子的生物利用度通過ECM中的微纖維調(diào)節(jié)。雖然已有研究證實(shí)TAAs綜合征中ECM蛋白缺乏會(huì)影響肌肉骨骼系統(tǒng)中BMP信號(hào)傳導(dǎo)，但是其在主動(dòng)脈組織中的作用仍待研究。最近還發(fā)現(xiàn)BMP信號(hào)通路抑制劑SMAD6在二葉主動(dòng)脈瓣相關(guān)TAAs中功能喪失（見圖3）。

圖3 ECM成分與TGF-β、BMP信號(hào)通路之間的聯(lián)系簡(jiǎn)圖

ECM為我們的身體器官提供結(jié)構(gòu)支持，并隔離生長(zhǎng)因子。隨著ECM完整性和強(qiáng)度的喪失，組織隔離作用可能會(huì)變?nèi)酰瑢?dǎo)致生長(zhǎng)因子的失控釋放。

4. 血管ECM的蛋白質(zhì)組學(xué)

目前ECM的研究方法局限于集中研究病理生理學(xué)中的個(gè)體因素，其生物學(xué)功能還未全面了解?？紤]到ECM蛋白網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性與連通性，單個(gè)成分的基因突變將導(dǎo)致次生重塑過程，可能阻礙血管的機(jī)械特性。僅僅知道某些ECM蛋白的突變影響并不能全面認(rèn)識(shí)ECM重塑。引用新的蛋白質(zhì)組學(xué)方法（如一種表征VSMCs的蛋白質(zhì)組學(xué)方法）可更系統(tǒng)全面地分析細(xì)胞外蛋白，目前這種方法已經(jīng)廣泛應(yīng)用于研究血管重構(gòu)。其他ECM蛋白質(zhì)組學(xué)方法將特定蛋白酶的活性與ECM降解產(chǎn)物聯(lián)系起來并識(shí)別新的蛋白酶靶點(diǎn)已經(jīng)用于分析VSMCs和內(nèi)皮細(xì)胞分泌蛋白的工作流程。最新的糖蛋白組學(xué)技術(shù)可以對(duì)血管疾病中ECM蛋白糖基化變化進(jìn)行研究，這是一個(gè)未被探索的血管生物學(xué)領(lǐng)域，這些研究為ECM蛋白在血管疾病中的作用研究奠定了基礎(chǔ)。

ECM是血管壁的重要組成部分。ECM蛋白的變化在多個(gè)血管疾病中普遍存在，從高血壓到動(dòng)脈瘤到動(dòng)脈粥樣硬化，甚至罕見的血管疾?。ㄒ妶D4）。在許多情況下，這些變化已被證明是相關(guān)血管疾病的潛在誘因。遺傳學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)方法的發(fā)展促進(jìn)了研究人員理解ECM在生命周期中的重要作用。目前研究人員已經(jīng)了解ECM穩(wěn)態(tài)改變和基質(zhì)誘導(dǎo)的細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)紊亂在TAAs、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病中的作用。隨著研究的不斷深入，這些知識(shí)將被應(yīng)用到疾病生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)中，甚至用于發(fā)現(xiàn)治療這些疾病的新方法。

圖4 ECM在纖維肌肉發(fā)育不良中的作用

(A)以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的血管造影圖像顯示了影響腎動(dòng)脈的多灶性纖維肌肉發(fā)育不良（FMD）的典型外觀，即串珠狀外觀（箭頭）；(B)受FMD影響的動(dòng)脈橫切面。左為彈性蛋白染色，右為蘇木精染色?？梢娭心ね庥兄旅艿睦w維結(jié)締組織，VSMCs排列紊亂，膠原沉積；(C)和(D)使用抗磷酸酶和肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)劑1（PHACTR1抗體）免疫染色正常和纖維肌異常的頸內(nèi)動(dòng)脈，檢測(cè)內(nèi)皮細(xì)胞和VSMCs中PHACTR1的表達(dá)。這些圖像突出了FMD導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)和VSMCs排列紊亂。