【引用本文】胡鳳林，尚 東，張浩翔，等. 《東京指南（2018）》急性膽道感染診療策略更新解讀[J]. 中國(guó)實(shí)用外科雜志,2018,38(7):763-766.
《東京指南（2018）》急性膽道感染診療策略
更新解讀
胡鳳林，尚 東，張浩翔，周 琪，
婁 妮，焦巨英，郭方悅
中國(guó)實(shí)用外科雜志,2018,38(7):763-766
《東京指南（2007）》（TG07）是世界范圍內(nèi)第一個(gè)針對(duì)急性膽管炎和急性膽囊炎的指南，并于2013年進(jìn)行了修訂。結(jié)合2011—2013年日本和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)多中心大樣本的急性膽道感染流行病學(xué)研究結(jié)果，2017年日本再次對(duì)指南進(jìn)行了更新修訂，發(fā)布了《東京指南（2018）》（TG18）。新版指南共分為10個(gè)部分，主要涉及指南的形成背景，急性膽管炎和急性膽囊炎的診斷、嚴(yán)重程度分級(jí)，抗生素的使用，膽管引流技術(shù)的選擇，腹腔鏡膽囊切除術(shù)的安全步驟，診療流程等方面。同時(shí)，為方便臨床使用制定了管理包，并附有配套視頻和手機(jī)軟件客戶端。TG18較全面地總結(jié)概括了急性膽道感染臨床診治的指導(dǎo)原則和具體的診療措施，反映了急性膽管炎和膽囊炎的治療現(xiàn)狀與進(jìn)展。
《東京指南（2007）》（Tokyo Guidelines 2007，TG07）是世界范圍內(nèi)第一個(gè)主要針對(duì)急性膽管炎和膽囊炎的臨床實(shí)踐指南［1］。TG07制訂了急性膽管炎和膽囊炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，臨床實(shí)用性較強(qiáng)。《東京指南》修訂委員會(huì)在2013年修訂了該指南，即《東京指南（2013）》（TG13）。其后為了對(duì)TG13的使用提供更多的臨床證據(jù)，Gomi等［2］在2011-01-01—2013-12-31開展了日本和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)多中心大樣本的急性膽道感染流行病學(xué)研究，評(píng)估了TG07、TG13的臨床應(yīng)用價(jià)值。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和世界范圍內(nèi)眾多專家意見，重新對(duì)TG13進(jìn)行修訂和完善，在Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences 2018年第1期發(fā)表了《東京指南（2018）》（TG18）。
TG18共分為10個(gè)部分，主要涉及TG18的形成背景，急性膽管炎和急性膽囊炎的診斷、嚴(yán)重程度分級(jí)，抗生素的應(yīng)用，膽道引流技術(shù)的選擇，腹腔鏡膽囊切除術(shù)的安全步驟，診療流程等。與大多數(shù)指南格式類似，TG18體例上以臨床問題為基礎(chǔ)的問答式的行文方式，模擬臨床實(shí)際情況提出問題，針對(duì)每一問題的答案后附推薦及循證等級(jí)，前者分為強(qiáng)烈推薦與一般性建議，分別表述為1（強(qiáng)）或2（弱）［3-4］。依據(jù)文獻(xiàn)質(zhì)量將循證等級(jí)分為A級(jí)、B級(jí)、C級(jí)和D級(jí)4個(gè)級(jí)別，每一項(xiàng)答案后面附有相關(guān)解讀及文獻(xiàn)出處。TG18仍沿用TG13關(guān)于急性膽管炎和膽囊炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重程度分級(jí)，但新增了急性膽道感染的初始管理流程及腹腔鏡膽囊切除術(shù)的安全實(shí)施步驟。首次將查爾森合并癥指數(shù)（Charlson comorbidity index，CCI）、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)身體狀況評(píng)分（The American Society of Anesthesiologists physical status，ASA-PS）、良性器官功能衰竭（FOSF）、陰性預(yù)測(cè)因子4個(gè)指標(biāo)引入急性膽管炎和膽囊炎的診療流程圖中，更新了內(nèi)鏡下膽管引流的特殊技術(shù)。同時(shí)，為方便臨床使用，制作了新的管理包，并開發(fā)了手機(jī)客戶端，可操作性強(qiáng)。
根據(jù)TG18急性膽道感染的起始管理流程，對(duì)于疑似急性膽道感染病人應(yīng)首先測(cè)量生命體征，以評(píng)估病情是否緊急［5］。如果病人情況緊急，則不必等待明確的診斷，立即開始初步治療，必要時(shí)包括呼吸和循環(huán)系統(tǒng)管理。然后進(jìn)行病史采集、腹部查體、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查，并使用急性膽管炎和急性膽囊炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。確診為急性膽道感染后，應(yīng)立即運(yùn)用嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估疾病嚴(yán)重程度和CCI、ASA-PS評(píng)估病人的一般狀況，根據(jù)TG18診療流程圖采取對(duì)應(yīng)的治療措施。
2.1 急性膽管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重程度分級(jí) 日本和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的病例研究結(jié)果表明，通過使用TG13可以診斷出更多可能患有急性膽管炎的病人，并且TG13嚴(yán)重度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)可用于識(shí)別通過早期膽管引流改善預(yù)后的中度急性膽管炎病人以及作為評(píng)估病人預(yù)后的預(yù)測(cè)因素，故TG18仍然沿用TG13急性膽管炎的診斷和嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［6］。在急性膽管炎輔助檢查手段的選擇上，TG18建議對(duì)于疑似急性膽管炎病人，可采用腹部超聲作為初始檢查手段［7］。但當(dāng)病人以急性腹痛就診時(shí)，優(yōu)先選擇腹部CT，因?yàn)镃T不受腸道氣體等因素影響，檢查范圍更廣，可用于排除其他疾病。MRI和磁共振胰膽管造影（MRCP）在診斷急性膽管炎的病因和評(píng)估炎癥時(shí)非常有效，但因醫(yī)療資源配置等問題，MRI、MRCP通常在腹部超聲、CT診斷不清或困難的情況下使用。TG18建議降鈣素原（PCT）可作為急性膽管炎嚴(yán)重程度評(píng)估的參數(shù)，動(dòng)態(tài)CT和動(dòng)態(tài)MRI可能是急性膽管炎診斷中有用的檢查方法，但均需要進(jìn)一步的臨床研究來證實(shí)其有效性。
2.2 急性膽管炎的診療流程 根據(jù)TG18急性膽管炎診療流程，對(duì)于輕度急性膽管炎，多數(shù)情況下包括抗生素在內(nèi)的初始治療有效，大多數(shù)病人不需要進(jìn)行膽管引流［5］。但如果病人對(duì)初始治療沒有反應(yīng)，應(yīng)考慮膽管引流。對(duì)于中度急性膽管炎，應(yīng)盡早實(shí)施經(jīng)內(nèi)鏡或經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流。如果需要治療潛在的病因，應(yīng)在病人的全身情況好轉(zhuǎn)后實(shí)施。內(nèi)鏡下括約肌切開術(shù)和隨后的膽總管切開取石術(shù)可以與膽管引流同期進(jìn)行。對(duì)于重度急性膽管炎，通過初步治療以及呼吸和循環(huán)管理，待病人的全身情況改善后，應(yīng)盡快進(jìn)行膽管引流。同時(shí)，對(duì)于無法進(jìn)行膽管引流操作及提供重癥監(jiān)護(hù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中收治的中、重度急性膽管炎病人，無論病人病情是否需要，均應(yīng)進(jìn)行轉(zhuǎn)診處理。對(duì)于急性膽管炎伴有彌散性血管內(nèi)凝血的病人，除常規(guī)使用抗生素和膽管引流外，還可考慮給予重組人可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白（recombinant human soluble thrombomodulin，rTM）進(jìn)行治療。
2.3 急性膽管炎膽管引流方式的選擇 對(duì)于中、重度急性膽管炎及保守治療無效的輕度急性膽管炎病人，均需要早期行膽管引流進(jìn)行治療［5］。膽管引流方式多樣，包括手術(shù)、內(nèi)鏡下經(jīng)乳頭膽管引流（endoscopic transpapillary biliary drainage，ETBD）、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下膽管引流（endoscopic ultrasonography guided biliary drainage，EUS-BD）、經(jīng)皮經(jīng)肝膽管穿刺引流（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTCD）等。其中TG18推薦ETBD作為急性膽管炎的一線治療，臨床可根據(jù)病人的情況采用內(nèi)鏡下經(jīng)鼻膽管外引流（endoscopic nasobiliary drainage，ENBD）或膽管支架內(nèi)引流（endoscopic biliary stenting，EBS）兩種方式［8］。然而，當(dāng)由于上消化道梗阻等原因無法找到乳頭時(shí)，EUS-BD被推薦作為替代的引流方式。如果無法進(jìn)行ERCP或EUS-BD時(shí)，應(yīng)選擇PTCD或考慮將病人轉(zhuǎn)診到大型醫(yī)療中心。由于考慮到術(shù)后并發(fā)癥（如出血等）的發(fā)生，行ETBD時(shí)，無需額外行內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)（endoscopic sphincterotomy，EST）。對(duì)于輕度或中度急性膽管炎伴膽管結(jié)石且無抗凝治療或凝血功能異常的病人，可考慮在單次膽管引流治療的同時(shí)進(jìn)行EST清除結(jié)石。對(duì)取石困難的病人，如結(jié)石較大或多發(fā)結(jié)石等，TG18建議分兩次進(jìn)行：先行膽管引流，待炎癥得到控制后再經(jīng)內(nèi)鏡清除結(jié)石。對(duì)于合并凝血功能障礙的病人，TG18推薦EBS作為首選引流方式。對(duì)于正在接受抗凝治療的急性膽管炎病人，膽管引流方式的選擇應(yīng)權(quán)衡手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)與血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)機(jī)構(gòu)擁有技術(shù)熟練的膽胰內(nèi)鏡醫(yī)生時(shí)，球囊小腸鏡輔助內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（balloon enteroscopy-assisted ERCP，BE-ERCP）可作為術(shù)后解剖異常的急性膽管炎病人進(jìn)行膽管引流的一線治療方式。但即便在大型的醫(yī)療中心，其插管成功率也并非100%，可將PTCD、EUS-BD作為BE-ERCP失敗的替代治療。
3.1 急性膽囊炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重程度分級(jí) TG18仍然沿用TG13關(guān)于急性膽囊炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重程度分級(jí)，并認(rèn)為目前無法評(píng)估PCT對(duì)于急性膽囊炎的診斷和嚴(yán)重程度分級(jí)的作用［9］。雖然不同研究中采用腹部超聲診斷急性膽囊炎的標(biāo)準(zhǔn)及其準(zhǔn)確率有所不同，但由于其具有低侵襲性、廣泛可用、操作簡(jiǎn)便、費(fèi)用低等優(yōu)勢(shì)，TG18仍推薦其作為急性膽囊炎形態(tài)學(xué)診斷的首選檢查手段。對(duì)于疑似特殊類型的膽囊炎，如壞疽性膽囊炎、氣腫性膽囊炎等，可采用腹部CT、增強(qiáng)CT或MRI等手段來診斷。如果腹部超聲等常規(guī)檢查無法提供明確的診斷，指南建議采用MRI或MRCP來明確診斷。
3.2 急性膽囊炎的診療流程 病人一旦被確診為急性膽囊炎后，在考慮手術(shù)或緊急引流的同時(shí)，還應(yīng)進(jìn)行初始治療，包括監(jiān)測(cè)呼吸和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，以及充分的補(bǔ)液和糾正電解質(zhì)紊亂，運(yùn)用抗生素和止痛藥等治療。治療策略應(yīng)在評(píng)估急性膽囊炎嚴(yán)重程度、病人的一般狀況和基礎(chǔ)疾病后綜合考慮［10］。根據(jù)多中心研究結(jié)果，TG18將重度急性膽囊炎病人的神經(jīng)功能障礙、呼吸功能障礙和黃疸［總膽紅素（TBil）≥34 μmol/L］定義為陰性預(yù)測(cè)因素，其與手術(shù)后30 d內(nèi)的病死率密切相關(guān)［11］。腎功能障礙和心血管功能障礙被認(rèn)為屬于FOSF的類型，因?yàn)檫@些功能障礙通?？梢酝ㄟ^初始治療和器官支持而逆轉(zhuǎn)，被定義為“非陰性預(yù)測(cè)因素”。TG18首次將CCI、ASA-PS、FOSF、陰性預(yù)測(cè)因素4個(gè)指標(biāo)納入急性膽囊炎的診療流程中，制訂了新的診療流程。TG18擴(kuò)大了腹腔鏡膽囊切除術(shù)（LC）的適應(yīng)證，認(rèn)為輕、中度和部分符合標(biāo)準(zhǔn)的重度急性膽囊炎病人，可在具有熟練掌握腹腔鏡技術(shù)的外科醫(yī)生的高級(jí)中心，早期直接行LC。對(duì)于輕、中度急性膽囊炎病人，CCI≥6和ASA-PS≥3為手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)因素，應(yīng)考慮推遲手術(shù)。而對(duì)于重度急性膽囊炎病人，CCI≥4和ASA-PS≥3為危險(xiǎn)因素，表明病人可能無法承受手術(shù)。
3.3 LC安全步驟及紓困（bail out）途徑 關(guān)于急性膽囊炎手術(shù)的時(shí)機(jī)問題一直是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。TG13建議手術(shù)可在入院后不久，發(fā)病后72 h內(nèi)進(jìn)行［10］。但在實(shí)際管理急性膽囊炎時(shí)，很難準(zhǔn)確確定發(fā)病時(shí)間，有些病人可能在發(fā)病72 h后才出現(xiàn)癥狀。同時(shí)，急性膽囊炎在等待期間會(huì)再次發(fā)作，隨著反復(fù)發(fā)作炎癥，組織瘢痕粘連逐漸加重，使手術(shù)更加困難。TG18建議，無論發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)短，一旦病人被認(rèn)為能耐受手術(shù)治療，推薦早期手術(shù)［10］。與延遲的膽囊切除術(shù)相比，盡可能在72 h內(nèi)甚至在1周內(nèi)進(jìn)行早期膽囊切除術(shù)。TG18擴(kuò)大了LC治療急性膽囊炎的適應(yīng)證，其手術(shù)難度根據(jù)炎癥和纖維化的嚴(yán)重程度而發(fā)生變化，為了避免膽管損傷（bile duct injury，BDI），特別是血管膽管損傷（vasculo-biliary injury ，VBI）的發(fā)生，TG18提出LC治療急性膽囊炎的標(biāo)準(zhǔn)化安全步驟和避免術(shù)中BDI的要點(diǎn)及紓困途徑［12］。Rouviere溝是肝門右側(cè)的肝裂，是右肝惟一的表面解剖標(biāo)志，對(duì)于大多數(shù)人是良好的解剖定位標(biāo)志［13］。行LC時(shí)，在分離任何結(jié)構(gòu)之前均需獲得安全視角（view of safety，CVS），關(guān)鍵是識(shí)別Rouviere溝和第4肝段的根部，并在連接這兩個(gè)標(biāo)志的假想線上方進(jìn)行所有手術(shù)操作。實(shí)現(xiàn)CVS可以防止誤認(rèn)膽囊管和膽總管，減少BDI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)中若由于瘢痕形成或嚴(yán)重的纖維化而無法達(dá)到CVS，或者膽囊三角皺縮、界限不清，可考慮中轉(zhuǎn)開腹、膽囊次全切除術(shù)、Fundus first技術(shù)等紓困方式。對(duì)于合并膽總管結(jié)石的急性膽囊炎，一期腹腔鏡膽總管探查取石+LC或術(shù)中ERCP取石+LC和ERCP取石術(shù)后再行LC，均安全可行。單孔LC治療急性膽囊炎的優(yōu)越性尚不清晰，故僅用于適當(dāng)選擇的少數(shù)病人。
3.4 急性膽囊炎膽囊引流方式的選擇 對(duì)于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高不能直接手術(shù)的急性膽囊炎病人，需要選擇合適的膽囊引流方式來緩解膽囊壓力。TG18建議經(jīng)皮肝穿刺膽囊引流（percutaneous transhepatic gallbladder drainage，PTGBD）作為外科手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)的急性膽囊炎病人的首選引流方式［14］。但在具有資深內(nèi)鏡醫(yī)生的大型醫(yī)療中心可以考慮內(nèi)鏡下經(jīng)乳頭膽囊引流（endoscopic transpapillary gallbladder drainage，ETGBD）或超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下膽囊引流（endoscopic ultrasound-guided gallbladder drainage，EUS-GBD）。對(duì)于合并嚴(yán)重凝血疾病、血小板減少癥或解剖學(xué)上難以到達(dá)病變位置的急性膽囊炎病人，優(yōu)先考慮ETGBD。但對(duì)于內(nèi)鏡鼻膽囊引流（endoscopic naso-gallbladder drainage，ENGBD）和膽囊支架置入術(shù)（endoscopic gallbladder stenting，EGBS）兩種具體引流方式的選擇，可由內(nèi)鏡醫(yī)生根據(jù)病人的情況自行決定。
抗菌治療是急性膽道感染的重要治療手段，一旦懷疑膽道感染應(yīng)立即開始抗菌治療。運(yùn)用抗生素治療急性膽管炎和急性膽囊炎的首要目標(biāo)是限制二者局部炎癥和全身性炎性反應(yīng)，以及預(yù)防手術(shù)部位的感染和肝膿腫的形成。雖然膽管引流是急性膽管炎病人治療的主要手段，但抗菌治療的目的是讓病人除急診外還可擇期行引流手術(shù)。對(duì)于急性膽囊炎病人，抗菌治療的作用取決于疾病嚴(yán)重程度和病理學(xué)分型。識(shí)別致病微生物是治療急性膽道感染的重要步驟，應(yīng)在任何手術(shù)操作開始時(shí)抽取膽汁送細(xì)菌培養(yǎng)。除輕度急性膽囊炎病人外，所有膽汁均應(yīng)送培養(yǎng)。在膽囊切除術(shù)中，如果發(fā)現(xiàn)膽囊穿孔、氣腫性膽囊炎或壞疽性膽囊炎時(shí)，應(yīng)將膽汁和組織進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)。對(duì)于急性膽道感染行血培養(yǎng)的優(yōu)勢(shì)，目前缺乏臨床證據(jù)，但對(duì)于輕度社區(qū)獲得性急性膽囊炎，通常不推薦進(jìn)行血培養(yǎng)。在選擇經(jīng)驗(yàn)性抗生素時(shí)，需要考慮多種因素，包括敏感細(xì)菌、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)、局部抗菌譜、抗菌藥物使用史、腎功能和肝功能、過敏史和其他不良事件史。如果病人存在膽腸吻合史，抗菌藥物應(yīng)覆蓋厭氧菌。
根據(jù)急性膽管炎和急性膽囊炎的嚴(yán)重程度分級(jí)，指南為社區(qū)獲得性和醫(yī)源性膽道感染的抗菌藥物使用提出了建議［15］。具體包括抗生素治療的周期和各種不同類型抗生素的使用。對(duì)于感染性休克病人，應(yīng)在1 h內(nèi)給予適當(dāng)?shù)目咕委煛?duì)于其他病情較輕的病人，應(yīng)在診斷后6 h內(nèi)開始治療。在進(jìn)行經(jīng)皮、內(nèi)鏡或任何手術(shù)操作前，必須開始抗菌治療。在早期和輕度急性膽囊炎病人中，抗菌治療可預(yù)防感染進(jìn)展加重；在中度或重度的病例中，臨床表現(xiàn)為全身性炎性反應(yīng)，抗菌治療起治療性作用，其可能需要持續(xù)至膽囊切除后。輕、中度急性膽囊炎病人的抗菌治療只能在術(shù)前和術(shù)中使用；對(duì)于重度急性膽囊炎病人，一旦感染源得到控制，抗菌治療的療程為4～7 d。多數(shù)情況下，膽囊切除術(shù)可以消除感染。此時(shí)，如抗菌治療時(shí)間延長(zhǎng)>24 h，對(duì)病人無益。對(duì)于有膽囊周圍膿腫或穿孔的病人，抗菌治療應(yīng)持續(xù)至病人無發(fā)熱、白細(xì)胞正常、無腹部陽性體征。
在治療急性膽管炎時(shí)，感染源控制（即引流）是管理的重要組成部分。一旦感染源得到控制，抗菌治療的療程為4～7 d。對(duì)于重度社區(qū)獲得性急性膽管炎和膽囊炎，推薦使用具有抗假單胞菌活性的藥物，作為初始經(jīng)驗(yàn)性治療，直至鑒定出致病微生物。銅綠假單胞菌是一種已知的致病性病原體，在危重病人中如未經(jīng)驗(yàn)性地覆蓋該種病原菌可能導(dǎo)致病死率過高。腸球菌屬是重度社區(qū)獲得性急性膽管炎和膽囊炎病人治療中須考慮的另一重要病原體，推薦萬古霉素覆蓋腸球菌屬。對(duì)于屎腸球菌，萬古霉素是經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物。對(duì)于萬古霉素耐藥的腸球菌、屎腸球菌和糞腸球菌，可使用利奈唑胺或達(dá)托霉素治療。對(duì)于罕見的孤立的厭氧菌，如脆弱擬桿菌屬，指南建議當(dāng)存在膽腸吻合病史時(shí)，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性地覆蓋該病原菌。在擇期行ERCP時(shí)，不再推薦預(yù)防性使用抗菌藥物。同時(shí)，指南認(rèn)為外用抗生素局部灌洗在減少傷口感染方面效果顯著，并且可能與全身性使用抗生素同樣有效。全身和局部抗生素的聯(lián)合使用可能具有疊加效應(yīng)，但是若局部和全身給藥使用相同的藥物，則作用減弱。
綜上，在TG07、TG13基礎(chǔ)上修訂的TG18基本涵蓋了急性膽管炎和急性膽囊炎診治的所有方面，全面地總結(jié)概括了急性膽道感染臨床診治的指導(dǎo)原則，反映了急性膽管炎和膽囊炎的治療現(xiàn)狀與進(jìn)展。同時(shí)，為方便臨床使用制定了管理包，并附有配套視頻和手機(jī)軟件客戶端，臨床指導(dǎo)性及實(shí)用性較強(qiáng)。
（參考文獻(xiàn)略）
（2018-05-14收稿）
版權(quán)聲明
聯(lián)系客服
