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糖尿病防治大戰(zhàn)硝煙四起，腎心危險(xiǎn)警報(bào)已拉響，SGLT2i憑何迎戰(zhàn)？據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）統(tǒng)計(jì)[1]，2021年我國(guó)成人糖尿?。―M）患者人數(shù)高達(dá)1.41億人，占比全球的1/4。如此嚴(yán)峻的疾病負(fù)擔(dān)背后潛藏的巨大危險(xiǎn)也悄然而至——美國(guó)新近研究[2]發(fā)現(xiàn)，約1/3的DM患者存在未被發(fā)現(xiàn)的心血管疾病，死亡風(fēng)險(xiǎn)極高。而近年來(lái)DM早已取代腎小球腎炎，成為慢性腎臟疾?。–KD）的首要病因，又進(jìn)一步增加患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。
圖 成年DM與非DM患者相比，任何亞臨床心血管疾病的粗患病率大約高出一倍[3]
更揪心的是，早期DEBOER等研究究[4]發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病（DKD）的發(fā)病情況并未隨降糖藥物的使用而得到明顯改善，DM的治療對(duì)腎心結(jié)局的效果仍值得探討，合理選擇對(duì)DM、腎心均有獲益的藥物意義重大。蓄力已久且具有降糖、保腎、護(hù)心的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i），或可成為打贏這場(chǎng)硬仗的主力軍！CKD的發(fā)生與多種因素相關(guān)，2017年全球疾病負(fù)擔(dān)研究分析究[5]表示，空腹血糖受損占比最高達(dá)57.6%。近期研究[6]指出高血糖可激活SGLT2，促進(jìn)近端腎小管鈉重吸收，繼而抑制管球反饋并激活RASS系統(tǒng)，最終導(dǎo)致入球小動(dòng)脈舒張，出球小動(dòng)脈收縮，增加腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR），從而導(dǎo)致CKD。
此外，今年4月發(fā)表于Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）上的綜述究[7]以DM引起的廣泛血管病變?yōu)橹黝}，指出高血糖會(huì)影響TGFβ1-RhoA/Roa通路、RAAS、近端小管鈉和葡萄糖重吸收以及細(xì)胞內(nèi)代謝等途徑，導(dǎo)致DKD等腎臟疾病的發(fā)生。
圖 DKD中腎小球和腎小管的病理學(xué)[7]
在心血管方面，2020年發(fā)表于《中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志》的文章[8]明確闡述了高血糖引起心血管疾病的機(jī)制包括三方面：對(duì)心臟血管的損害：包括血管硬化和血管斑塊的形成，與非DM患者相比，DM患者的斑塊負(fù)荷明顯更大；高血糖可促進(jìn)血管鈣化，而微鈣化和宏觀鈣化被認(rèn)為是亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志，尤其是在DM患者中；高血糖不僅對(duì)心臟的大血管產(chǎn)生損害，也對(duì)微血管循環(huán)產(chǎn)生損害[9]。對(duì)心臟肌肉的損害：包括系統(tǒng)性代謝紊亂、亞細(xì)胞成分異常、心臟自主神經(jīng)功能障礙、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的改變和適應(yīng)不良的免疫反應(yīng)[10-11]。對(duì)心臟神經(jīng)的損害：與DM相關(guān)的心臟自主神經(jīng)病變（CAN）是由于血糖、疾病持續(xù)時(shí)間、收縮壓和舒張壓以及衰老相關(guān)的神經(jīng)元死亡之間的復(fù)雜相互作用所致STTT的綜述[7]也進(jìn)一步介紹了糖尿病心臟?。―HD）的機(jī)制，并強(qiáng)調(diào)SGLT2i等新型降糖藥在DM引起的心血管疾病中的作用備受關(guān)注。圖 DHD病理學(xué)及分子機(jī)制[7]
CKD與心血管疾病不僅有共同的危險(xiǎn)因素，還互為危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)，在CKD患者中（尤其是一直接受透析治療的）發(fā)生心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)正常人的10-20倍[12]，約有50%死于心血管疾病[13]。對(duì)于處于終末期的腎臟疾病患者，發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變的風(fēng)險(xiǎn)約為40.0%，發(fā)生左室肥厚的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到了75.0%倍[14]。可見(jiàn)，腎心雙護(hù)勢(shì)必成為主流趨勢(shì)。降糖之外的驚喜：循證夯實(shí)SGLT2i腎心雙護(hù)能力
人們驚奇地發(fā)現(xiàn)SGLT2i除了降糖作用，還有顯著的腎心獲益，隨著循證研究的不斷積累，SGLT2i能改善腎心結(jié)局的優(yōu)勢(shì)有了足夠的支持，哪怕在非DM患者中，SGLT2i照樣能使腎心結(jié)局不佳的患者獲益。無(wú)論是否患有DM，腎臟病患者應(yīng)用達(dá)格列凈可在減少蛋白尿和改善腎臟結(jié)局上獲益：DAPA-CKD研究[15]具有里程碑式的意義，是SGLT2i的代表藥物達(dá)格列凈（安達(dá)唐）用于預(yù)防CKD不良結(jié)局的大型臨床研究，其結(jié)果證實(shí)，不論是否伴有DM，達(dá)格列凈均可顯著降低患者腎衰以及心腎疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于DAPA-CKD試驗(yàn)中患者尿蛋白水平以及估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）隨治療時(shí)間變化的分析結(jié)果顯示，達(dá)格列凈能顯著降低尿蛋白水平，在減緩CKD患者eGFR快速下降方面也同樣發(fā)揮了長(zhǎng)期重要作用。未來(lái)，尿蛋白水平以及eGFR下降速度也將在CKD患者預(yù)后以及療效評(píng)價(jià)中起到重要價(jià)值。Zelniker TA等人的薈萃分析也發(fā)現(xiàn)SGLT2i可使腎臟疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)下降45%[16]。達(dá)格列凈已獲批用于CKD的治療，保護(hù)腎臟具有廣闊的前景，通過(guò)具體機(jī)制減少腎小球損傷，改善腎臟結(jié)局。這些良好的血流動(dòng)力學(xué)變化使達(dá)格列凈能夠有效地防止因DM和其他原因引起的腎損害[20]。在心血管獲益方面，DAPA-HF研究[17-18]和DECLARE-TIMI 58研究[19]均發(fā)現(xiàn)，不論是否患有DM，標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合使用達(dá)格列凈可有效降低HFrEF患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)和心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)。總體而言，達(dá)格列凈等SGLT2i可使心血管獲益顯著。通過(guò)滲透性利尿、減重、降壓、降脂、降尿酸等作用，能顯著減少心血管不良結(jié)局的發(fā)生；并且通過(guò)抗纖維化、抗感染、抗氧化應(yīng)激，改善了心肌不良重塑、心肌能量代謝及心臟收縮功能等，有效保護(hù)了心血管，對(duì)心臟有益[20]。以達(dá)格列凈為代表的SGLT2i發(fā)揮著降糖、護(hù)腎、保心的三重作用，成為臨床醫(yī)生防治心血管疾病的有力武器，進(jìn)一步推動(dòng)著循證的發(fā)展與健康的進(jìn)步，最終落腳于造?；颊?，改善其預(yù)后，提高其生活質(zhì)量。對(duì)本文你了解多少呢，快來(lái)參與小問(wèn)答吧！
第1題答案：ABCD
第2題答案：選B，不論是否有DM，達(dá)格列凈均有顯著的腎心獲益結(jié)局。
參考文獻(xiàn)：
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