北京時間2020年8月30日，歐洲心臟病學(xué)會年會（ESC）正式公布了DAPA-CKD III期研究的結(jié)果：在慢性腎臟病2-4期有白蛋白尿升高的患者中，無論是否伴有2型糖尿病，與安慰劑相比，達格列凈在標準治療基礎(chǔ)上可降低復(fù)合終點腎功能惡化、心血管或腎病死亡風(fēng)險達39%。該研究也證實達格列凈是首個顯著延長慢性腎臟病患者（伴或不伴2型糖尿?。┥嫫诘乃幬铩?/span>
達格列凈 跨界腎臟領(lǐng)域
首個顯著改善CKD患者死亡風(fēng)險的藥物
慢性腎臟?。–KD）是2型糖尿?。═2DM）常見的合并癥，我國約20%~40%的糖尿病患者合并CKD，在過去的20年內(nèi)，僅有腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑證實可延緩CKD進展[1-2]。此次DAPA-CKD研究結(jié)果的公布意味著達格列凈繼RAAS抑制劑之后成為首個降低CKD人群腎臟事件風(fēng)險，顯著降低心血管死亡/心衰住院風(fēng)險，延長患者壽命的藥物（圖1）。
圖1.DAPA-CKD研究主要結(jié)果
主要終點：
RAAS抑制劑治療的基礎(chǔ)上，達格列凈較安慰劑顯著降低伴或不伴有T2DM的CKD患者復(fù)合終點（eGFR持續(xù)下降≥50%、終末期腎?。‥SKD）、腎臟死亡或心血管死亡）事件發(fā)生風(fēng)險39%[HR 0.61（0.51-0.72）；P<0.000000038]。
次要終點：
達格列凈較安慰劑顯著降低伴或不伴有T2DM的CKD患者：
腎臟復(fù)合終點（eGFR下降≥50%、ESKD、腎臟死亡）風(fēng)險44%
HR 0.56（0.45-0.68）；P=0.000000018
心血管死亡/心衰住院風(fēng)險29%
HR 0.71（0.55-0.92）；P=0.0089
全因死亡風(fēng)險31%
HR 0.69（0.53-0.88）；P=0.0035
應(yīng)運而生的DAPA-CKD研究
迄今為止，3個SGLT-2i的心血管安全試驗（CVOT）結(jié)果提示，這類藥物能帶來心血管獲益，與此同時還可降低腎臟事件發(fā)生風(fēng)險。然而CVOT是觀察心血管事件發(fā)生情況為主要終點而設(shè)計的，雖然在研究的次要或探索性終點中觀察到了腎臟獲益，但仍然缺乏大型的RCT研究證據(jù)[3]。除此之外，這些研究主要納入的人群為糖尿病人群，缺乏非糖尿病人群的數(shù)據(jù)。因此，仍需要進行專門的以腎臟事件為主要終點的大型RCT研究來證實SGLT-2i在CKD患者中的腎臟獲益[3]。
研究目的：
DAPA-CKD是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，共納入4304例伴或不伴有T2DM的CKD患者（評估的腎小球濾過率≥25且≤75mL/min/1.73m2，尿白蛋白/肌酐比值≥200且≤5000mg/g），絕大多數(shù)患者在納入前已接受穩(wěn)定的、最大耐受劑量的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）作為背景治療，研究旨在驗證與安慰劑相比，達格列凈降低腎臟和心血管事件風(fēng)險更優(yōu)[3]。
研究設(shè)計：
患者1:1隨機分配接受達格列凈10mg/天或安慰劑。隨機分組后，安排在第2周、2個月、4個月和8個月后進行隨訪，此后每隔4個月隨訪一次。每次隨訪收集潛在終點、不良事件、伴隨療法和研究藥物依從性的信息（圖2）[3]。
圖2. DAPA-CKD研究流程圖
DAPA-CKD研究
促使達格列凈實現(xiàn)“心腎獲益”大滿貫
DAPA-CKD研究因壓倒性獲益提前終止;
心腎獲益結(jié)果在伴或不伴T2DM的CKD患者中保持一致;
是首個對CKD患者全因死亡率有顯著獲益的研究；
CKD患者中的心血管死亡/心衰住院獲益結(jié)果與DAPA-HF研究[4]結(jié)果保持一致；
DAPA-CKD研究與DECLARE研究[5]提示，達格列凈在腎功能不同程度的糖尿病患者中均能實現(xiàn)心腎獲益。
參考文獻：
1.Guo K, Zhang L, Zhao F, et al. Prevalence of chronic kidney disease and associated factors in Chinese individuals with type 2 diabetes: cross‐sectional study[J]. J Diabetes Complications, 2016, 30(5): 803‐810. DOI: 10.1016/j. jdiacomp.2016.03.020.
2.Itamar Raz, Ofri Mosenzon, Marc P Bonaca, et al. DECLARE-TIMI 58: Participants' baseline characteristics[J]. Diabetes Obes Metab, 2018, 20(5):1102-1110.
3.Heerspink HJL, Stefansson BV, Chertow GM, et al. Rationale and protocol of the Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant. 2020;35(2):274-282. doi:10.1093/ndt/gfz290.
4.J.J.V. McMurray, S.D. Solomon, S.E. Inzucchi, L. Kober, M.N. Kosiborod, F.A. Martinez, et al., Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction, N Engl J Med 381 (2019) 1995-2008.
5.Wiviott SD, Raz I, BonacaMP, et al. Dapagli?ozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2019, 380:347–357.
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