2014年初，Symplicity HTN-3研究爆冷，射頻消融去腎交感神經(jīng)術(shù)（RDN）治療難治性高血壓未獲陽性結(jié)果，高血壓介入治療遭質(zhì)疑。時隔一年，《柳葉刀》（Lancet）雜志分別于1月23日和1月26日在線刊登兩篇研究，探討髂動靜脈吻合術(shù)及RDN的療效和安全性。中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院蔣雄京教授和張宇清教授對兩項研究進行了解讀。
ROX CONTROL HTN研究
該研究為開放標簽設(shè)計，納入83例難治性高血壓患者，其中44例接受常規(guī)藥物聯(lián)合置入髂動靜脈吻合裝置治療，39例接受常規(guī)藥物治療。6個月隨訪結(jié)果顯示，診室收縮壓平均變化在髂動靜脈吻合術(shù)組為-26.9 mmHg[標準差（SD）為23.9，P＜0.0001]，在常規(guī)治療組為-3.7 mmHg（SD為21.2，P=0.31）；24小時動態(tài)收縮壓平均變化在髂動靜脈吻合術(shù)組為-13.5 mmHg（P＜0.0001），在常規(guī)治療組為-0.5 mmHg（P=0.86）。髂動靜脈吻合術(shù)組29%的患者出現(xiàn)后期同側(cè)靜脈狹窄，可以用血管球囊成形術(shù)或置入支架治療。（1月23日在線發(fā)表）
DENERHTN研究
該研究為開放標簽設(shè)計，納入101例難治性高血壓患者，其中48例接受標準化階梯治療（SSAHT）聯(lián)合RDN，53例僅接受SSAHT治療。6個月隨訪結(jié)果顯示，日間動態(tài)收縮壓平均變化在SSAHT聯(lián)合RDN組為——15.8 mmHg（95%可信區(qū)間：——19.7 ——11.9），在SSAHT組為——9.9 mmHg（——13.6——6.2）；校正基線血壓后兩組差別為——5.9 mmHg[——11.3——0.5（P=0.0329）]。共發(fā)生3例RDN治療相關(guān)輕微不良事件：2例腰痛，1例輕微腹股溝血腫。兩組患者隨訪期間均出現(xiàn)相似的輕微估計腎小球濾過率下降。（1月26日在線發(fā)表）
髂動靜脈吻合術(shù)作用原理
在同期述評中，來自澳大利亞貝克IDI心臟與糖尿病研究所的施萊希（Markus Schlaich）和黑林（Dagmara Hering）博士指出，盡管很多醫(yī)生對高血壓介入治療持懷疑態(tài)度，但患者普遍不愿改變生活方式及藥物治療依從性差是不爭的事實。
張宇清教授指出，研究者主要從Windkessel模型原理出發(fā)，即高血壓形成的重要原因之一是動脈順應性較差，利用動靜脈吻合方法將下肢靜脈血管床并入動脈系統(tǒng)，從而改善大動脈（C1）和小動脈（C2）的順應性，達到降壓目的，這是其構(gòu)思巧妙的方面。而結(jié)果也證明了這種方法降壓的有效性，舒張壓下降更明顯反映出C2的改善程度更顯著。為避免吻合口過大，研究者刻意將吻合口確定在4 mm，避免導致心功能不全發(fā)生，在隨訪期內(nèi)也并未發(fā)現(xiàn)心衰等嚴重不良反應。
蔣雄京教授認為，ROX CONTROL HTN研究探索了一種新穎的技術(shù)，其創(chuàng)新性值得鼓勵。但從原理看卻存在一些問題。髂動靜脈吻合術(shù)主要作用原理是人為制造一個動靜脈瘺，將動脈血引入下肢靜脈，靜脈系統(tǒng)順應性較好，由此能提高動脈順應性。動脈血被引入靜脈之后，形成了臨時“儲池”，這相當于“建造”一個“水庫”，減少了有效循環(huán)血量，從而降低血壓。但從血液動力學原理看，如果較大的動靜脈瘺持續(xù)存在，患者心輸出量會明顯增加，交感系統(tǒng)會激活，導致血壓回升。長期預后如何？終點事件是否會下降？
閃光的一定是金子？新技術(shù)安全性和遠期療效不明
Schlaich和Hering博士、蔣雄京教授、張宇清教授均認為，29%的患者發(fā)生同側(cè)靜脈狹窄，這個問題不容忽視，這個比例遠高于Symplicity HTN系列研究中器械相關(guān)的不良事件發(fā)生率。
Schlaich和Hering博士認為，盡管新技術(shù)有效性顯而易見，但投入臨床使用還為之過早。除了靜脈狹窄并發(fā)癥，患者長期預后、后續(xù)抗栓治療、新技術(shù)對心輸出量和血液動力學的影響都是需要關(guān)注的重要問題。髂動靜脈吻合術(shù)組患者舒張壓的減少與收縮壓同樣明顯，因而該手術(shù)對于伴隨冠心病或孤立性收縮期高血壓患者的影響需要進一步評估。
張宇清教授認為，在遠期療效方面，雖然吻合口較透析時動靜脈瘺口更小，但仍會造成心輸出量增加，這是否會引起交感興奮性增高或其他代償機制產(chǎn)生作用，進而導致其他不良結(jié)局，遠非目前研究能夠解決。而目前研究者也未報告心率變化數(shù)值，原因不得而知。
該研究未設(shè)置假手術(shù)組，這一問題同樣得到了以上所有專家的關(guān)注。
再議RDN，假手術(shù)組“缺席”是“痛點”
Hering博士指出，Symplicity HTN-3的研究設(shè)計存在一些缺陷，包括介入醫(yī)師缺乏經(jīng)驗、篩查期間及6個月隨訪期間患者用藥發(fā)生改變、患者用藥依從性不統(tǒng)一、手術(shù)療效未經(jīng)驗證等。
DENERHTN研究在試驗設(shè)計上遠優(yōu)于Symplicity HTN-3研究，包括兩組患者均接受標準化階梯治療、使用Morisky用藥依從性問卷（MMAS-8）評估用藥依從性等，第一次RDN手術(shù)皆在經(jīng)驗豐富的介入醫(yī)師指導下完成。
張宇清教授指出，在DENERHTN研究中，雖然研究者盡量確保避免各種偏倚，但不得不遺憾地指出，正如作者所承認的那樣，這項研究的唯一缺陷是出于各種原因未能進行假手術(shù)對照。正是由于存在這樣的致命缺陷，接受手術(shù)干預所產(chǎn)生的“號角效應”難以避免，即手術(shù)行為很可能對患者行為產(chǎn)生重要影響，從而影響治療效果，而本研究結(jié)果也證實男性和服藥依從性高是影響血壓的獨立因素。
另一個值得我們深入思考的問題是，與該研究相比，為什么采用幾乎相同設(shè)計的Symplicity HTN-2獲得了近乎神奇的降壓療效？
個體化治療仍未獲重視
蔣雄京教授認為，ROX CONTROL HTN研究最主要的問題與Symplicity HTN系列研究一樣，即未注重高血壓的個體化治療。例如，在RDN治療中，我們首先應該排除其他繼發(fā)性致高血壓因素，確認患者高血壓是否與交感神經(jīng)過度興奮相關(guān)。如果的確如此，RDN治療才能達到預期效果。
在ROX CONTROL HTN研究中，只要患者初始降壓治療不達標，就被直接分配至動靜脈吻合治療組或藥物治療組，但研究并未確定患者動脈系統(tǒng)的順應性是否嚴重受限，是否是這類患者難治性高血壓的根本原因。從血壓調(diào)節(jié)的理論分析，任何降低心肌收縮、血管阻力和有效血容量的方法均可降低血壓，比如心肌梗死、放血等，但對患者的整體預后有益嗎？
張宇清教授認為，雖然在Symplicity HTN-3發(fā)表后，業(yè)界對于介入治療難治性高血壓的熱情有所降低，但他仍然認為，無論是RDN還是髂動靜脈吻合術(shù)在治療難治性高血壓方面仍是有理論基礎(chǔ)支持的，仍需要深入研究，而目前研究僅是非常初步的。未來的研究應重點考慮哪些患者是接受這些治療的適宜對象，我們更需要長期預后和安全性結(jié)果。
