高血壓是常見的慢性疾病之一，是心腦血管疾病的首位致病因素，已成為全球性重大公共衛(wèi)生問題。2015年中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告顯示，我國成人高血壓患病率為25.2％，其中有8％～20％為難治性高血壓[1]（resistant hypertension，RH），其與心血管死亡率增加關系密切，是一個必須重視和亟待解決的臨床問題。
高血壓是心腦血管疾病的重要危險因素，是全球范圍內具有重大影響的公共衛(wèi)生問題。近來，高血壓的治療取得了巨大進展，使得高血壓的控制率顯著提高。然而，仍有一部分患者在調整生活方式基礎上接受了包括利尿藥在內至少3種藥物（包括1種利尿劑）治療，血壓仍不能達標，持續(xù)≥140／90 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa），將這類高血壓稱為頑固性高血壓[2]。頑固性高血壓又稱難治性高血壓，臨床并不少見。此類患者有更高的心血管事件發(fā)生率。并且隨著SPRINT研究[3]結果揭曉，學者們意識到強化降壓治療可以更為顯著地降低復合心血管事件發(fā)生率。因此，亟待心血管醫(yī)師了解、掌握最新高血壓治療進展，更為有效地降低血壓，更好地改善高血壓患者的預后。我們將對近年來高血壓治療領域的新進展進行綜述。
難治性高血壓影響因素眾多，除了藥效因素以外，生活方式不良、依從性差、缺乏對高血壓的認識等因素也占據著重要地位。
很早就有學者提出高血壓為生活方式病，許多不良生活方式會影響降壓藥物的治療效果，肥胖就是很常見的原因，肥胖與鈉的排泄受損、交感神經張力增高、腎素血管緊張素系統(tǒng)激活相關。高鹽飲食是中國人群高血壓的重要特點，許多難治性高血壓患者鹽的攝入量遠遠高于每日6 g。此外，過度飲酒也是難治性高血壓的原因。因此，對于難治性高血壓患者我們要重視非藥物治療，改善生活方式，如減輕體重、低鹽飲食、降低乙醇的攝入量、堅持體育鍛煉、心理放松等。
近年來隨著網絡技術及移動醫(yī)療的高速發(fā)展，針對依從性差問題，目前已設計出各種血壓管理APP或電子藥盒用于提醒患者服藥，提高患者服藥率。并且，國內外已經有較多研究將血壓管理APP與高血壓患者有機結合起來，進行血壓管理、定期隨訪、提醒用藥、高血壓患者生活方式指導以及提供醫(yī)患間診室外溝通等，取得了顯著的效果[4]。
盡管近年來高血壓新藥研制腳步較慢，但仍有一些新藥給高血壓的治療帶來了新的希望。
1. LCZ696（現名：Entresto）
LCZ696，是第一個雙重血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，它是ARB成分（纈沙坦）與NEP抑制劑前體藥（AHU377）1∶1結合形成的復合物。近期[5]發(fā)表的一項關于LCZ696治療高血壓的研究顯示：不同劑量的LCZ696均比對應劑量的纈沙坦的收縮壓和舒張壓降低明顯，隨著LCZ696劑量增加，收縮壓和舒張壓降低的幅度增加。LCZ696組血漿中ANP，cGMP水平顯著升高。此外，LCZ696組蛋白尿比安慰劑組明顯減少，但與對應劑量纈沙坦組無明顯差異。受試者對LCZ696的耐受性較好，無血管源性水腫發(fā)生。
PRAMETER研究[6]顯示，Entresto在降低中心動脈收縮壓、脈壓或肱動脈收縮壓等方面的療效優(yōu)于奧美沙坦，且前者可以更為有效地改善動脈彈性功能。因此，有學者分析Entresto更適于治療老年高血壓。
2. 內皮素受體拮抗劑
高血壓患者內皮功能失調和器官損害與內皮素系統(tǒng)的失調相關。選擇性內皮素受體拮抗劑對健康人和高血壓患者的血壓均有降低作用，同時可以改善血管內皮功能，減輕纖維化程度并逆轉左室重構。達盧生坦是一種選擇性內皮受體拮抗劑，是強力的血管擴張劑，可產生額外的腎臟保護作用，對難治性高血壓患者可能是一種新的治療方法。Black[7]等人通過一項隨機、雙盲、多中心的研究，結果顯示達盧生坦對血壓的降低幅度明顯優(yōu)于安慰劑，且其對平均收縮壓和舒張壓的降低水平呈劑量依賴性。
3. 其他（探索難治性高血壓的最佳藥物治療方案）
除了研制新藥，如何通過合理藥物方案調整治療難治性高血壓也是需要高血壓專家探究的。一般認為由ACEI/ARB CCB 利尿劑所組成的三藥聯合方案適合于多數難治性高血壓患者，經過這一方案充足治療后血壓仍不達標，加用何種藥物療效最佳尚缺乏充分研究。Pathway-2[8]研究探討了經ACEI/ARB CCB 利尿劑充分治療后血壓仍不能達標的難治性高血壓患者，分別加用多沙唑嗪、比索洛爾、螺內酯或安慰劑，哪種方案更為有效，結果表明，將螺內酯作為第4種降壓藥較其他藥物更能顯著地降低血壓水平。
此外，高選擇性醛固酮受體抑制劑依普利酮也可作為不適于使用螺內酯患者的很好替代藥物，可減少不良反應發(fā)生。
患者若經改善生活方式及系統(tǒng)藥物治療，血壓仍不能達標，可以建議患者行非藥物治療，包括介入治療及外科手術等。高血壓介入治療是這幾年新發(fā)展起來的技術，也是轉化醫(yī)學的成功案例。此外，目前高血壓的手術治療也取得了可喜的進步。
1. 介入治療
（1）經導管去腎交感神經術（Renal sympathetic denervation，RDN）
RDN是近年來出現的一種治療難治性高血壓的介入方法，是一種經皮導管消融技術，即運用射頻消融導管消融腎動脈壁上的交感神經達到去腎交感神經化支配的目的。Symplicity HTN-1研究、Symplicity HTN-2研究及Symplicity HTN-1 36個月隨訪的結果[9-10]均顯示了經皮交感神經射頻消融治療頑固性高血壓的有效性，并且該項技術至今未有嚴重不良并發(fā)癥發(fā)生。
盡管Symplicity HTN-3 [11]未取得陽性結果，但目前對該研究的說法不一致，其本身存在一定的局限性。DENERHTN研究[12]克服Symplicity HTN-3不足，證實了RDN加SSAHT治療與單純SSAHT治療相比，能夠更有效地降低頑固性高血壓患者的血壓，更有利于降低心血管不良事件的發(fā)生率。DENERHTN研究避免了各種偏倚，兩組患者均接受了標準化階梯治療、使用了Morisky用藥依從性問卷（MMAS-8）評估用藥依從性，RDN手術在經驗豐富的介入醫(yī)師指導下完成。在研究設計上優(yōu)于Symplicity HTN-3研究，因此具有更好的說服力。
目前對該項技術應該采取積極審慎的態(tài)度，既不能盲目開展，又不能躊躇不前。應當積極開展RDN相關的大規(guī)模RCT臨床研究，觀察RDN治療近期和長期的療效和安全性。
（2）頸動脈竇壓力感受器刺激裝置植入術
頸動脈竇壓力反射是血壓調節(jié)系統(tǒng)的重要組成部分，在血壓的短期和長期調節(jié)中發(fā)揮著重要作用。高血壓患者壓力感受敏感性降低，活化閾值升高，使得血壓升高。臨床上利用壓力感受器的降壓反射原理，先后研制了Rheos?和第二代Barostimneo?系統(tǒng)，前者由一個與起搏器類似的脈沖發(fā)生器，兩根電極導線和一個體外程控裝置組成，后者有脈沖發(fā)生器和單個頸動脈竇電極組成。在美國50個高血壓診療中心開展的隨機雙盲平行設計的Pivotal試驗[13]經過12個月的隨訪，結果顯示：Rheos系統(tǒng)組超過50％的患者收縮壓達標。Barostimneo?系統(tǒng)也具有顯著的降壓效果，并且簡化了手術過程及減少了并發(fā)癥的發(fā)生。
2. 手術與器械治療
（1）微血管減壓術（MVD）
微血管減壓術是針對三叉神經痛病因進行治療的方法，利用手術對三叉神經走行區(qū)進行探查，將所有可能產生壓迫的血管、蛛網膜條索松解開，并將這些血管以Tefflon墊片與神經根隔離，是神經源性難治性高血壓的可選擇方式。回顧性研究表明，MVD可使神經源性難治性高血壓患者血壓恢復正常。但仍需其他的研究提供額外的證據[14]。
（2）腦深部電刺激
腦深部電刺激是在治療中風后疼痛綜合征時發(fā)現的，它能降低血壓并改善壓力感受反射敏感性。最有效的是刺激腦腹外側的導水管周圍灰質，其已在動物研究中作為自主流出的控制中心[15]。目前該方法雖未用于臨床，但為難治性高血壓治療提供了一個新的研究方向。
（3）髂動靜脈吻合術（ROX CONTROL HTN 研究）
高血壓形成的重要原因之一是動脈順應性較差，利用動靜脈吻合術將下肢靜脈血管床并入動脈系統(tǒng)，從而改善了大動脈和小動脈的順應性，達到了降壓的目的。近來發(fā)表于Lancet雜志[16]的一項研究（ROX CONTROL HTN研究）為開放標簽設計，該研究納入83例難治性高血壓患者，其中44例接受常規(guī)藥物聯合置入髂動靜脈吻合裝置，39例接受常規(guī)藥物治療，6個月隨訪結果顯示，髂動靜脈吻合術組降壓效果顯著優(yōu)于常規(guī)藥物治療組。隨訪期間也無心衰等嚴重不良反應發(fā)生。但該研究隨訪時間仍較短，需進一步的觀察證實。
（4）雷帕特降壓儀
有證據顯示通過有效的呼吸鍛煉可以引導呼吸頻率降低（＜10次／分），增加潮氣量，激活心肺機械感受器，降低交感神經張力，增加迷走神經活性，血管舒張，從而達到降壓目的[17]。雷帕特降壓儀（RESPe-RATE）由以色列InterCure公司設計，該裝置由呼吸傳感器、主機控制盒、耳機組成，其原理是：呼吸減慢－外周毛細血管張力降低－血管阻力減少－血液流動通暢。雷帕特降壓儀可輔助患者進行減慢呼吸鍛煉，操作方便，適于大多數高血壓患者，尤其是難治性高血壓患者[18]。
免疫反應是高血壓發(fā)生、發(fā)展的重要因素。日本學者通過該原理試圖研制高血壓疫苗，高血壓候選疫苗包括ATR12181，pHAV-4Ang，Ⅱs，CYT006-AngQb等。CYT006-AngQb疫苗針對的是人體自身的血管緊張素Ⅱ，該疫苗用于觸發(fā)免疫系統(tǒng)對血管緊張素Ⅱ進行攻擊以降低血壓，目前該疫苗已通過初試階段，進入第二階段試驗。Tissot[19]等給72例輕中度高血壓患者注射該疫苗，隨訪12個月未發(fā)生嚴重不良反應，并使得患者晨起血壓明顯降低。我們應當進行后續(xù)的臨床研究，進一步建立高血壓疫苗有效性及安全性評估。未來高血壓疫苗有可能成為難治性高血壓治療的一個有力武器[20]。
難治性高血壓因其嚴重的心血管不良事件使其治療變得尤為重要，作為心血管專業(yè)醫(yī)生，應當掌握前沿的高血壓治療動態(tài)，更好的改善難治性高血壓患者預后，減少心血管事件發(fā)生。
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醫(yī) 師 簡 介
盧成志
天津市第一中心醫(yī)院
主任醫(yī)師、教授、博士生導師
現任天津市第一中心醫(yī)院心血管病中心主任，心臟科主任，中華醫(yī)學會天津心血管分會副主任委員，天津市醫(yī)藥學專家協會第一屆心血管專業(yè)委員會副主任委員，中國醫(yī)師協會心血管內科醫(yī)師分會委員，中國醫(yī)師協會天津市醫(yī)師協會心血管分會副主任委員，海峽兩岸醫(yī)藥交流協會心血管專業(yè)委員會常委，天津市心血管康復委員會主任委員，中國生物醫(yī)學工程學會天津市介入分會委員，國家自然科學基金項目評審專家，美國SCAI會員。在專業(yè)雜志發(fā)表醫(yī)學論文30余篇，參加專著《消融治療學》的編寫，主譯《Transcatheter Valve Therapies》，承擔省部級科研課題7項，榮獲“2014年天津市科技進步二等獎”，獲得“天津市人民滿意的好醫(yī)師”稱號。
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