來自《中國醫(yī)學論壇報》
7月28日歐洲心臟雜志（European Heart Journal）在線發(fā)表研究（詳見文末附件），匯總了SYMPLICITY HTN-3與Global SYMPLICITY Registry研究1103例患者的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示去腎交感神經(jīng)術(shù)（RDN）在單純收縮期高血壓（ISH）患者中的降壓作用不及典型高血壓（CH）患者。6個月時，CH患者收縮壓降低18.7±23.7 mmHg，ISH患者收縮壓降低10.9±21.7 mmHg（P＜0.001）；CH患者24小時收縮壓降低8.8±16.2 mmHg，ISH患者則降低5.8±15.4 mmHg（P=0.015）。
中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院蔣雄京教授認為，從ISH的繼發(fā)性高血壓本質(zhì)、舒張壓的維持機制、以及RDN的作用靶點來看，在確定RDN治療人群的時候，應選擇原發(fā)性高血壓患者，充分排除繼發(fā)性高血壓人群，同時要求舒張壓≥90 mmHg。這項最新分析結(jié)果同樣證實了這一點。在SIMPLICITY HTN3后時代，RDN治療何去何從？蔣雄京教授發(fā)表了自己的觀點。
去腎交感神經(jīng)術(shù)治療高血壓的再思考與阜外經(jīng)驗
中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院 蔣雄京 董徽 熊洪亮
1.RDN研究歷程回顧
高血壓作為最常見的慢性疾病之一， 2000年在全球范圍內(nèi)成人患病率約達26.4%，到2025年，預計會上升到29.2%。由于高血壓會引發(fā)一系列嚴重的心血管臨床事件，因此降壓達標非常重要。頑固性高血壓（RH）定義為在改善生活方式的基礎上，合理聯(lián)合應用了3種或3種以上足量降壓藥物（包括利尿劑）治療1月以上，血壓仍未達標，或服用4種或4種以上降壓藥物血壓才能達標。據(jù)估計頑固性高血壓大約占在整個高血壓人群的10-15%，考慮到RH難以用藥物控制，所以其治療一直以來都是高血壓領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)。
因為“頑固性高血壓”是至今難以用藥物控制的高血壓，所以大家一直在尋找解決辦法。20世紀40年代時，高血壓治療藥物選擇很有限，曾采用外科手術(shù)方式切除內(nèi)臟交感神經(jīng)節(jié)，對于血壓控制和降低高血壓相關(guān)的死亡確實有效。隨著各類降壓藥物的研發(fā)上市，這種有嚴重副作用的手術(shù)方式被舍棄。然而，“頑固性高血壓”并沒有消失，還是需要解決辦法。上世紀70年代開始，研究者在大鼠、豬、兔、狗等動物體內(nèi)進行多種高血壓模型的去腎交感神經(jīng)試驗，證實了去腎交感神經(jīng)治療可以顯著降低血壓。RDN基本原理是通過插入腎動脈的射頻導管釋放能量，透過腎動脈的內(nèi)、中膜選擇性毀壞外膜的腎交感神經(jīng)纖維，從而達到降低腎交感神經(jīng)活性，阻斷交感神經(jīng)過度興奮在維持高血壓尤其是頑固性高血壓中所起的作用。
2007年，澳大利亞實施了首例人體RDN，隨后在歐洲和澳大利亞等地區(qū)連續(xù)完成了兩項臨床試驗，即SYMPLICITY HTN-1和HTN-2。試驗結(jié)果證實，接受這項微創(chuàng)手術(shù)的頑固性高血壓患者的收縮壓與舒張壓明顯下降，而且在連續(xù)3年隨訪中沒有出現(xiàn)明顯的不良反應與并發(fā)癥。更為重要的是，沒有發(fā)現(xiàn)血壓有明顯反彈。正當大家認為這項革命性技術(shù)將在全球迅速推廣的時候，由美國食品與藥物管理局組織的一項在美國本土進行的臨床研究SYMPLICITY HTN-3，卻傳來了令整個學術(shù)界震驚的消息。SYMPLICITY HTN-3共入選了535例頑固性高血壓患者，2:1隨機分為RDN治療組或假手術(shù)組（只做腎動脈造影檢查）。對兩組患者的動態(tài)血壓隨訪6個月后發(fā)現(xiàn)，RDN治療組和假手術(shù)組患者的收縮壓分別下降了14 mmHg和12mmHg左右，兩組間無明顯差異。試驗結(jié)果雖然再次驗證了這項手術(shù)的安全性，但卻否定了其在頑固性高血壓患者中的降壓療效。
此后，國內(nèi)外開始停止RDN臨床試驗，很多廠商放棄了RDN治療儀器的研發(fā)。有些學者認為，SYMPLICITY HTN-3研究結(jié)果終結(jié)了RDN治療頑固性高血壓的前景。
2.RDN的現(xiàn)狀與爭論
RDN的前景果真如此嗎？目前RDN臨床研究（包括SYMPLICITY HTN-3研究）存在的最關(guān)鍵缺陷是，至今仍未找到準確評估腎交感神經(jīng)興奮性的方法，因此我們既無法確定患者的頑固性高血壓與腎交感神經(jīng)興奮相關(guān)，也無法確定RDN技術(shù)上是否成功。在這種情況下，在目前國際上RDN治療頑固性高血壓病例的入選標準中，沒有一項針對腎交感神經(jīng)過度興奮，也無RDN技術(shù)成功的明確標準。目前推薦的射頻參數(shù)——每個治療點8W/2min——來自不到1歲的正常豬或狗的RDN研究，人體的腎神經(jīng)是否能被8W/2min的射頻能量阻斷，尚無合適的技術(shù)能證實。由于倫理問題，也無法獲得腎動脈病理切片，因此針對中老年高血壓患者去腎神經(jīng)治療需要的射頻參數(shù)并不清楚?；谶@些目前難以克服的關(guān)鍵性不確定因素，SYMPLICITY HTN-3研究要得出準確的結(jié)論是難以想象的，那它憑什么終結(jié)RDN治療頑固性高血壓的前景？
此外，我們可以列舉一些細節(jié)問題，看這項研究還存在哪些不足：（1）參加SYMPLICITY HTN-3研究的多數(shù)醫(yī)院并無實施RDN經(jīng)驗，在頑固性高血壓篩選，尤其是交感神經(jīng)興奮性檢查方面可能存在很大缺陷；（2）該試驗535例患者來自87個中心，在5年研究期間，每家中心開展的RDN手術(shù)實際不足5例，即每個中心年均不足1例，這樣的手術(shù)量是否能確保手術(shù)質(zhì)量？（3）該研究使用的SYMPLICITY導管系統(tǒng)是目前應用最廣泛的RDN專用設備，但仍存在一些不足，例如導管為單電極，呼吸運動和動脈搏動可能影響頭端貼壁，如腎動脈迂曲或與腹主動脈成角尖銳，則頭端貼壁較難，旋轉(zhuǎn)也難，很難保證對腎動脈壁進行360°的螺旋形消融；（4）射頻能量為低功率，雖然安全性好，但穿透深度受限，中老年高血壓患者腎動脈壁增厚、斑塊和纖維化較重，可能難以損傷深部的交感神經(jīng)。諸如此類問題，SYMPLICITY HTN-3研究未能給出令人信服的合理解釋。最關(guān)鍵的一點是，SYMPLICITY HTN-3研究無法確認RDN組腎神經(jīng)是否被有效阻斷，那試問如何確定這樣的RDN能否降血壓？
目前，大家對RDN治療RH持正反兩種態(tài)度。
反對者認為：①高血壓的發(fā)病機制十分復雜，受神經(jīng)、腎臟、激素等多種因素影響，腎交感神經(jīng)在高血壓發(fā)病機制中占多大比重？腎交感神經(jīng)興奮度如何去評估？單純地通過消融腎交感神經(jīng)能否達到控制血壓目的？這些問題臨床上還沒有合適的方法解決，將RDN用于RH的治療有點操之過急。②Symplicity HTN-3試驗論證強度高，設計合理，相比于Symplicity HTN-1、2試驗其結(jié)果可信度更高。③按目前的入選標準，適合RDN的患者很少。RH雖然占到高血壓人群的10%左右，但去除那些不符合RDN標準的患者，這個比例可能只有1%左右。
繼續(xù)支持RDN治療RH的學者認為：①通過阻滯腎交感神經(jīng)來控制血壓有很多依據(jù)，已被許多動物試驗和外科實踐證明。RDN用于臨床研究不到10年的時間，還有很多問題需要我們?nèi)ソ鉀Q，比如：患者腎交感神經(jīng)興奮性與高血壓是否相關(guān)，如何評估去腎神經(jīng)的程度，治療環(huán)節(jié)的規(guī)范化，去腎神經(jīng)器械的有效性，等等。如果把這些問題解決好，RDN就不會顯得那么盲目了。②SymplicityHTN-3試驗看似完美，實際有很多不足之處。例如：降壓藥不固定、術(shù)者經(jīng)驗不足、器械消融腎神經(jīng)效果無法評估等造成試驗結(jié)果并不可靠。③納入1000名患者的全球Symplicity注冊研究的結(jié)果表明，RDN能有效安全地降低難治性高血壓患者的總體血壓水平，這顯然與Symplicity-3結(jié)果不符。
3.阜外醫(yī)院在RDN方面積累的經(jīng)驗
阜外醫(yī)院自2011年開始開展動物RDN實驗，2012年2月用SIMPLICITY腎動脈專用導管完成國內(nèi)首例RDN治療頑固性高血壓。目前經(jīng)過立項和倫理批準的有4個研究，已完成的2個研究。
第一個研究是用Symplicity導管對14例頑固性高血壓患者行RDN， 隨訪期1年。研究對術(shù)前、術(shù)后1個月、3個月、6個月、12個月各節(jié)點的動態(tài)血壓、家庭自測血壓及診室血壓持續(xù)監(jiān)測。此外，在術(shù)后6個月對腎動脈進行CT掃描和腎功能評估。平均動態(tài)收縮壓降低13-15 mmHg，平均動態(tài)舒張壓降低8-10 mmHg；降壓藥的使用也顯著減少（由術(shù)前平均4.3種降至術(shù)后平均2.5種）?；颊叩哪I功能保持穩(wěn)定，也未見血管并發(fā)癥。
第二個研究是LEPU-HTN前瞻性隊列研究，該研究共納入50例頑固性高血壓患者。6個月隨訪結(jié)果顯示，90%以上患者對去腎神經(jīng)治療應答良好，且未發(fā)生既往所擔心的并發(fā)癥等問題。
至2015年底，阜外醫(yī)院共完成103例RDN，匯總的經(jīng)驗主要包括以下幾方面：①研究入選的患者除滿足國際一般標準外，都進行嚴格的繼發(fā)性高血壓排查，并選擇性檢查交感神經(jīng)活動性的相關(guān)指標，包括：抗交感藥物試驗，靜息心率和24h平均心率檢查等。②入選的患者相對年輕，平均40歲左右。診室舒張壓和24小時動態(tài)舒張壓均≥90mmHg。符合這二條的人群往往交感張力高，阻力血管平滑肌對交感興奮反應強。相反，目前國外發(fā)表的研究如SYMPLICITY HTN系列研究受試者的平均年齡約為70歲，半數(shù)以上為老年單純收縮期高血壓，這類患者往往交感張力已減退，動脈壁僵硬度升高，收縮期高血壓往往系動脈壁結(jié)構(gòu)性改變所致。③重視腎動脈解剖的個體差異，按其解剖特征選擇導管入路，盡可能做到四象限消融。④根據(jù)消融點的阻抗和溫度變化調(diào)整射頻能量參數(shù)和射頻點數(shù)，盡可能有效阻斷較多腎神經(jīng)。隨著病例數(shù)的增加，阜外醫(yī)院團隊進行RDN的經(jīng)驗不斷積累，療效在進一步提高。
4.RDN未來需要重視的地方
近一年多來關(guān)于Symplicity-3試驗的討論很多，指出了Symplicity-3試驗許多不足的地方，未來我們需要從Symplicity-3試驗中吸取教訓，設計新的的試驗，用新一代RDN設備重新評判RDN的療效。以下三方面可能是RDN未來研究方向。
4.1 尋找更加適合RDN的人群 未來納入的受試者應在以下幾方面多加考慮：①受試者血壓應重新界定：包括Symplicity-3試驗在內(nèi)的大多數(shù)研究，受試者入組的血壓標準是收縮壓≥160mmHg，然而有關(guān)研究卻表明，對于難治性高血壓，160mmHg＜收縮壓≥140mmHg，也適合行RDN，這類高血壓患者往往靶器官受損少，血壓降低意義同樣重大；②相比于單純收縮壓高血壓受試者，收縮壓與舒張壓均高的受試者可能更適合RDN。單純收縮期高血壓往往意味著血管重構(gòu)更嚴重，與收縮壓與舒張壓均高受試者相比，其血壓下降不顯著，應評價受試者動脈僵硬度。動脈僵硬度大的受試者，在RDN治療過程中，導管貼壁、能量傳遞等方面均會受到影響，消融質(zhì)量難以保證。在有關(guān)研究中，與中心動脈壓（中心動脈壓用來評價動脈僵硬程度）低的受試者相比較，高的受試者血壓下降程度偏低。③規(guī)范難治性高血壓的篩選。參加SYMPLICITY HTN-3研究的多數(shù)醫(yī)院并無實施RDN經(jīng)驗，在頑固性高血壓篩選方面存在很大的缺陷，如果難治性高血壓篩選不嚴格，像白大衣性高血壓、繼發(fā)性高血壓、患者依從性差以及用藥不合理造成的高血壓很容易被劃為難治性高血壓。因此建立一套合理的難治性高血壓篩選規(guī)范是十分重要的。④RDN的受試者應相對年輕。年輕受試者血管條件好，交感神經(jīng)活性高，對RDN的反應相對敏感。
4.2 進一步完善手術(shù)方法手術(shù)方法十分重要，直接關(guān)系到交感神經(jīng)能否被消融到位，以下幾點需要我們?nèi)ジ倪M：①消融部位應考慮到腎動脈遠端。早期的RDN研究通常對腎動脈開口及近端進行消融，因為此處交感神經(jīng)密度是最高的，Symplicity-3試驗也是選在這個地方。然而相關(guān)解剖研究表明，相比于腎動脈近端，遠端的交感神經(jīng)更靠近腎動脈。這樣遠端腎動脈的交感神經(jīng)就更容易被射頻能量破壞，消融效果就會更好；②我們不能忽略對腎動脈分支的消融。相關(guān)臨床前期研究表明，相比于單獨消融腎動脈主干，同時消融腎動脈主干和分支能破壞更多神經(jīng)，更大程度地降低交感神經(jīng)活性，從而產(chǎn)生更強的降壓效果。③適當?shù)脑黾酉邳c。一項Symplicity-3試驗結(jié)果的多元分析表明，消融點的數(shù)量與血壓下降是成正相關(guān)的。
4.3 完善消融器械 Symplicity-3試驗使用的Symplicity導管系統(tǒng)是目前應用最廣泛的RDN專用設備，但存在一些不足：如導管為單電極，呼吸運動和動脈搏動可能影響頭端貼壁，腎動脈迂曲或與腹主動脈成角尖銳，則頭端貼壁較難，旋轉(zhuǎn)也難，很難保證對腎動脈壁進行360°的螺旋形消融。美敦力公司第三代SymplicitySpyral消融導管是一種螺旋消融導管，有4個電極，每個電極以5mm間隔分布在四個象限中。該消融導管不僅能準確定位，充分消融，而且在腎動脈主干及分級都可以使用。目前已有多種其他3D結(jié)構(gòu)的去腎神經(jīng)器械正在進行臨床試驗，初步結(jié)果表明較單極消融導管去腎神經(jīng)更方便有效，可能帶來不同的臨床結(jié)果。
【總結(jié)】
盡管SYMPLICITY HTN-3研究是一個陰性結(jié)果，但我們并不能因此就否定RDN療法，該研究給我們提出很多臨床研究上需要重視的問題，比如患者篩選標準、手術(shù)醫(yī)師技巧培養(yǎng)、RDN儀器改進和提高等。這些問題還需要進行大量的臨床研究來解決。SYMPLICITY SPYRAL Global Clinical trials作為繼SYMPLICITY HTN-3試驗之后的一項新的前瞻性、多中心、隨機和假手術(shù)對照試驗，將克服SYMPLICITY HTN-3試驗諸多不足之處，如：確保試驗過程中受試者使用降壓藥不變；只納入收縮壓與舒張壓均不達標的高壓患者；允許難治性高血壓輕度不達標的患者入組；使用SymplicitySpyral導管進行4象限消融；同時對腎動脈主干及其分支進行消融等。相信該試驗能給我們帶來更客觀的結(jié)果?？傊琑DN作為一種抑制交感神經(jīng)過度激活而降低血壓的方法，有豐富的基礎研究支持，可能有潛在巨大的臨床應用前景，仍充滿希望。但仍有許多問題尚不明了，積極穩(wěn)妥的開展相關(guān)的臨床研究很有必要。
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