洞見(jiàn)前沿 | 四大手段：引領(lǐng) HER2 陽(yáng)性乳腺癌的新精準(zhǔn)治療時(shí)代
傳統(tǒng)上認(rèn)為，轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）是一種無(wú)法治愈的疾病。在早期疾病中，局部治療和全身治療可使早期疾病達(dá)到長(zhǎng)期無(wú)病生存，而轉(zhuǎn)移性疾病中并非如此。研究者嘗試對(duì)MBC進(jìn)行強(qiáng)化全身治療——來(lái)自血液系統(tǒng)惡性腫瘤和睪丸癌的成功經(jīng)驗(yàn)，但并沒(méi)有明顯改善中位總生存期（OS）。因此，轉(zhuǎn)移性疾病的治療目標(biāo)發(fā)展為維持生活質(zhì)量（QoL）和延長(zhǎng)OS，而不是根除疾病。本文討論了MBC治療領(lǐng)域ERBB2藥物的現(xiàn)狀，如何提高M(jìn)BC患者的長(zhǎng)期療效，以及主要診斷與治療進(jìn)展。
HER2陽(yáng)性MBC在生物學(xué)和臨床上是一種異質(zhì)性疾病。即存在與一系列疾病過(guò)程相關(guān)的廣泛疾病表現(xiàn)。在此情況下，研究者試圖識(shí)別與長(zhǎng)期反應(yīng)和/或更好預(yù)后相關(guān)的臨床和病理特征（圖1）。 圖1 與接受 HER2靶向治療MBC患者獲得長(zhǎng)期生存結(jié)果相關(guān)的臨床特征和病理特征 首先，與復(fù)發(fā)患者相比，新發(fā) HER2陽(yáng)性MBC患者似乎有更大機(jī)會(huì)獲得長(zhǎng)期應(yīng)答。復(fù)發(fā)患 者可能對(duì) 輔助化療和 HER2靶向療法產(chǎn)生 耐藥 ，治療過(guò)程中采用的策略 與轉(zhuǎn)移 性疾病類似。 因此，可以預(yù)見(jiàn)，既往未接受治療的新發(fā)MBC患者對(duì)靶向治療應(yīng)答更好。重要的是，由于早期疾病階段的治療有效性不斷提高，新發(fā)/復(fù)發(fā)患者比率正在逐漸增加，潛在擴(kuò)大了既往未經(jīng)治療的患者人群。 第二，疾病負(fù)擔(dān)。與廣泛轉(zhuǎn)移性疾病相比，低瘤負(fù)荷、寡轉(zhuǎn)移和/或非內(nèi)臟疾病與長(zhǎng)期生存結(jié)果更好相關(guān)。這可能與低瘤負(fù)荷患者異質(zhì)性減少有關(guān)。 第三，完全反應(yīng)與積極長(zhǎng)期結(jié)果相關(guān)。除臨床特征外，HER2陽(yáng)性MBC的某些生物學(xué)特征也與患者長(zhǎng)期應(yīng)答更好相關(guān)。HER2高表達(dá)或mRNA表達(dá)，與 HER2靶向治療長(zhǎng)期結(jié)果更好相關(guān)。相反，PIK3CA突變和PTEN缺失減弱了患者對(duì) HER2靶向治療的敏感性。 最后需要指出，免疫微環(huán)境（例如，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞[TIL]）利于ERBB2陽(yáng)性MBC患者的預(yù)后。 治愈HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者的“工具箱”
自曲妥珠單抗獲批以來(lái)， HER2領(lǐng)域已取得了巨大的進(jìn)步，目前已出現(xiàn)一系列新型HER2治療方案（圖2）。 圖2 公認(rèn)和正在開(kāi)發(fā)的治愈 HER2陽(yáng)性MBC的“工具箱” 隨著 HER2靶向藥物的引入， HER2陽(yáng)性患者的總生存期（OS）延長(zhǎng)了一倍多。CLEOPATRA研究最新數(shù)據(jù)顯示，多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗組患者的中位OS達(dá)到了57個(gè)月。8年隨訪結(jié)果顯示，試驗(yàn)組仍有16%患者無(wú)疾病進(jìn)展。PFS曲線處于平臺(tái)期。 化療+ HER2信號(hào)通路雙重阻斷單克隆抗體（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）明顯改善了 HER2陽(yáng)性MBC患者的預(yù)后。最近出現(xiàn)的新型、高活性 HER2藥物，明顯擴(kuò)充了針對(duì)該疾病的“治療庫(kù)”。這些藥物已在傳統(tǒng) HER2靶向療法無(wú)效的患者中，顯示出令人信服的臨床結(jié)果。而最具變革性的藥物也已在初治患者中觀察到抗腫瘤潛力，提高了可能獲得長(zhǎng)期應(yīng)答患者的比率。在這些藥物中，有些似乎很有希望可作為“治愈性”策略。 抗HER2抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）——T-DXd在經(jīng)多線治療ERBB2陽(yáng)性MBC患者中顯示出持久的抗腫瘤活性。目前III隨機(jī)DESTINY-Breast09試驗(yàn)正在進(jìn)行中，旨在對(duì)比T-DXd±帕妥珠單抗對(duì)比CLEOPATRA方案的療效。值得注意的是，III期DESTINY-Breast03已證實(shí)，T-DXd二線治療 HER2陽(yáng)性MBC優(yōu)于T-DM1。在524例隨機(jī)分組患者中，T-DXd vs T-DM1的有效率分別為79.7% vs 34.2%（P<0.001），中位PFS分別為未達(dá)到和6.8個(gè)月（P<0.001）。與T-DM1（34%）相比，T-DXd組有75%患者在治療12個(gè)月后無(wú)疾病進(jìn)展。此外，T-DXd 組有16%患者達(dá)到完全緩解。長(zhǎng)期隨訪是了解患者實(shí)現(xiàn)持久控制甚至治愈的關(guān)鍵。總體上，DESTINY-Breast03研究迅速改變了臨床實(shí)踐，T-DXd被定位為HER2 陽(yáng)性MBC的二線治療新標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，研究者指出，較好的長(zhǎng)期結(jié)果可推進(jìn)新型HER2 藥物應(yīng)用于“前線”治療。 另一種高效 HER2靶向治療方案為T(mén)KI抑制劑圖卡替尼+卡培他濱+曲妥珠單抗，最近研究已證實(shí)，該方案可明顯改善經(jīng)治 HER2陽(yáng)性MBC 患者OS。在HER2CLIMB試驗(yàn)中，圖卡替尼加入卡培他濱+曲妥珠單抗治療后，可使ORR提高1倍多（47% vs 20%，P=0.03），并明顯改善顱內(nèi)PFS（9.9個(gè)月 vs 4.2個(gè)月，P<0.001）?；谙嚓P(guān)研究數(shù)據(jù)，圖卡替尼尤其可用于預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）進(jìn)展，而傳統(tǒng)抗體藥物對(duì)CNS療效不佳，導(dǎo)致13%患者接受一線化療和 HER2靶向療法后首個(gè)轉(zhuǎn)移部位為CNS轉(zhuǎn)移。值得注意的是，圖卡替尼還可預(yù)防早期疾病的CNS復(fù)發(fā)。 另一種更有希望的藥物是ERBB2抗體——margetuximab，已被研究者證明聯(lián)合化療治療難治性 HER2患者時(shí)，其療效優(yōu)于曲妥珠單抗，且只有輕度的毒性增加；若在疾病早期使用，很可能會(huì)提高治愈率。 如前所述，免疫活性微環(huán)境與早期或晚期 HER2陽(yáng)性乳腺癌的預(yù)后較好相關(guān)。人們逐漸意識(shí)到免疫系統(tǒng)在癌癥發(fā)展和治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在過(guò)去十年中出現(xiàn)了調(diào)控免疫系統(tǒng)的治療策略，并改善了幾個(gè)瘤種的預(yù)后。最值得注意的是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，曾經(jīng)是一種致命性疾病，而目前免疫治療與多達(dá)1/3黑色素瘤患者6.5年時(shí)無(wú)疾病進(jìn)展相關(guān)。在其他瘤種中也觀察到類似的長(zhǎng)期效應(yīng)，例如轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、腎癌、默克爾細(xì)胞癌。 在接受免疫治療的患者中，治療開(kāi)始2~3年后，PFS曲線顯示的“平臺(tái)區(qū)”與CLEOPATRA研究類似，很少有患者發(fā)生晚期進(jìn)展?；谙嚓P(guān)臨床前研究，免疫治療加入HER2靶向療法或可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用。 有多個(gè)研究目前正在驗(yàn)證這一假設(shè)：例如，III期NRG-BR004研究正在探討阿替利珠單抗加入一線紫杉醇+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的療效；III期KATE3研究正在探索阿替利珠單抗+T-DM1在PD-L1陽(yáng)性、 HER2陽(yáng)性MBC的療效。不幸的是，迄今為止，大多數(shù)臨床結(jié)果顯示免疫治療的加入無(wú)法為 HER2陽(yáng)性患者帶來(lái)獲益。但免疫治療加入HER2靶向治療在新輔助治療中的療效仍有待探索。 不僅是全身治療，局部治療在MBC治療領(lǐng)域也取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。MBC的局部治療方法主要涉及手術(shù)切除，目前仍存在爭(zhēng)議，多個(gè)回顧性研究似乎支持該療法。但多個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，移除原發(fā)瘤并無(wú)生存獲益。近年來(lái)，由于消融率高、侵襲性低、不良事件風(fēng)險(xiǎn)降低，立體定向全身放射治療（SBRT）已成為一種可行的治療策略。該療法雖然簡(jiǎn)單易行，但仍缺乏確鑿的證據(jù)支持。目前有多項(xiàng)III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行以驗(yàn)證SBRT的療效，包括II/III期NRG-BR002試驗(yàn)、III期STEREO-SEIN和OLIGOMA研究。 幾十年來(lái)，放射學(xué)檢查一直是監(jiān)測(cè)MBC疾病進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)方法。而近年來(lái)開(kāi)發(fā)的“液體活檢”可描述“微觀”疾病狀態(tài)。值得指出的是，循環(huán)腫瘤 DNA (ctDNA) 和循環(huán)腫瘤細(xì)胞 (CTC)檢測(cè) 在 HER2陽(yáng)性MBC 中具有良好的預(yù)后價(jià)值。與無(wú)法檢測(cè)到ctDNA /CTC相比，ctDNA 陽(yáng)性和/或 CTC 陽(yáng)性的患者預(yù)后更差。此外，在HER 2 靶向治療期間，持續(xù)檢測(cè)到“循環(huán)疾病”似乎與對(duì)靶向藥物耐藥性相關(guān)?；趧?dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)微小殘留病灶（MRD），液體活檢為個(gè)體化治療提供了可能性。 一旦疾病擴(kuò)散至遠(yuǎn)處，乳腺癌的復(fù)雜性就阻礙其達(dá)到治愈。而抗 HER2抗體的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于部分 HER2 陽(yáng)性患者，可能會(huì)有類似治愈的長(zhǎng)期反應(yīng)。新型高活性 HER2靶向療法、有前途的液體活檢分析和局部消融技術(shù)為“治愈”MBC提供了前所未有的機(jī)會(huì)。 基于疾病特征和患者特征，調(diào)整治療強(qiáng)度，期望最終能增加治愈患者的比例；同時(shí)應(yīng)最大限度地降低過(guò)度治療。若合理謹(jǐn)慎地進(jìn)行，這個(gè)模式有望打破長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年的格局，引領(lǐng)HER 2 陽(yáng)性乳腺癌的新精準(zhǔn)治療時(shí)代。 Tarantino P, Curigliano G, Parsons HA, et al. Aiming at a Tailored Cure for ERBB2-Positive Metastatic Breast Cancer: A Review. JAMA Oncol. 2022 Jan 13. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.6597. Epub ahead of print. PMID: 35024766. 一
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