前 言
靶向HER2的藥物在二十余年的開發(fā)中表現出了優(yōu)異的臨床療效，成就了腫瘤領域中一個又一個的里程碑。針對這一靶點，本文主要介紹一下HER2靶點藥物的開發(fā)歷史和最新臨床突破藥物德曲妥珠單抗。
HER2靶點的介紹
HER受體家族有四個成員。它們是表皮生長因子(EGF)受體（EGFR/HER1/ErbB1、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3和HER4/ErbB4 [1, 2]。
跨膜受體酪氨酸激酶的表皮生長因子受體(EGFR)家族的激活可以調節(jié)細胞增殖和存活的信號通路。HER2是該家族的非配體結合成員，通過與其他EGFR家族成員的異二聚化發(fā)揮其活性。HER2功能的激活可以促進腫瘤發(fā)生，因此科學家們紛紛開啟了HER2靶向藥物在HER2基因相關的癌癥研究[3]。人類表皮生長因子受體 2 (HER2)的致癌潛力已經被證實，在多種癌癥中高度表達。
大約在1984年左右，有科研團隊發(fā)現了一種與人類表皮生長因子受體HER相類似的基因，將之命名為HER2。基因泰克公司的德國研究員烏爾里希在1986年的一次會議上，提到了這個靶點。在所有四種HER家族蛋白中，HER2具有最強的催化激酶活性，并在與其他HER 家族成員二聚化后作為HER家族中最活躍的信號復合物發(fā)揮作用。
研究發(fā)現，HER2突變頻率較高的是S310、L755、Y772_A775dup和V777等位點。膀胱癌以胞外結構域突變?yōu)橹?/strong>，乳腺癌和結腸癌以激酶結構域錯義突變?yōu)橹?/strong>，肺癌以激酶結構域插入為主。在非小細胞肺癌（NSCLC）中，第20號外顯子插入是最常見的HER2突變（96%），其中83%的病例為A775_G776insYVMA插入。
HER2第20號外顯子突變也包括點突變，如L755S和G776C（8%-10%）。最近報道了一些不太常見的影響跨膜和膜旁結構域（G660D，R678Q，E693K和Q709L）的突變。HER2突變和其他致癌驅動因子，如EGFR、KRAS、NRAS、ALK、PI3KCA和BRAF，以前已經證明是相互排斥的。[5]
目前，乳腺癌、胃癌、食管癌、膽管癌、肺癌等等多種癌種中都可以查探到HER2的身影者。HER2高表達在肺癌中的檢出率約2.5%，乳腺癌檢出率15%~25%，胃癌檢出率約20%，膽管癌檢出率約20%，卵巢癌檢出率約27%，子宮內膜癌中檢出率可以達到18%~80%[6]?？梢钥吹剑槍ER2的不斷藥物開發(fā)，給腫瘤的攻克帶來了巨大的希望。
02
HER2靶向藥物的開發(fā)歷史
自1998年曲妥珠單抗（赫賽?。?/strong>作為首個HER2靶向單抗上市，不僅改變了HER2陽性乳腺癌患者的治療格局，也是推動了臨床變革。但是由于一部分用藥患者會產生耐藥或復發(fā)，因此2007年小分子TKI藥物拉帕替尼問世，被批準為批準的適應癥為聯合卡培他濱治療Her2陽性的，既往接受過包括蒽環(huán)類，紫杉醇，曲妥珠單抗治療的晚期或轉移性乳腺癌。2013年第一個ADC恩美曲妥珠單抗（Kadcyla）上市，猶如升級版的曲妥珠單抗，不僅獲得了良好的治療效果，毒性反應也較少，患者更能耐受。自此，HER2藥物在單特異性抗體、小分子化藥以及ADC領域占據了一席之地，靶向藥物多點開花，進入了乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌等多種領域的新局面。
03
乳腺癌“神藥”ADC：Enhertu（DS-8201）——德曲妥珠單抗
關于HER2靶向藥物，就不得不提一下2022年ASCO會議中的重磅產品Enhertu，它是一種新一代ADC藥物,通過一種4肽鏈接子將靶向HER2的人源化單克隆抗體trastuzumab（曲妥珠單抗）與一種新型拓撲異構酶1抑制劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）鏈接在一起，可靶向遞送細胞毒素至癌細胞內,與通常的化療相比,可減少細胞毒制劑的全身暴露[7]。
（1）安全性方面
①毒素分子少：每個Trastuzumab分子連著8個Deruxtecan，對比Trastuzumab emtansine才3.5個毒素分子。
（2）有效性方面：Trastuzumab Deruxtecan的療效不局限于HER2陽性，HER2蛋白表達只有1分/2分但基因表達陰性的HER2低表達患者也能受益。
DESTINY-Breast04臨床試驗結果：
DESTINY-Breast04中HER2低表達人群包括了HR陽性、HER2陰性以及三陰性，90%的受試者接受過至少兩線治療，70%的HR陽性患者還使用過CDK4/6抑制劑?？梢悦黠@看出納入人群之廣，涵蓋了乳腺癌領域的后線治療。但其結果療效積極，可以說突破了現有HER2低表達人群的治療手段，成為了這類人群治療的新標準。
ENHERTU的未來的規(guī)劃與布局
結 語
過去HER2陽性標準是曲妥珠單抗制定的，隨著向更新的臨床療效標準邁進，生物標志物的檢測標準將面臨不斷迭代與優(yōu)化的更新，對于未來患者人群的精準化治療，提供了進一步的臨床證據。HER2陽性乳腺癌的治療正在迅速發(fā)展，從而改善了被診斷為早期和轉移性疾病的患者的預后和生活質量。然而，仍有許多未解決的問題，并且相應的臨床試驗還在進行中，以進一步優(yōu)化患者群體的療效，以實現最佳生活質量。
[1] Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001 Feb;2(2):127-37.
[2] Citri A, Yarden Y. EGF-ERBB signalling: towards the systems level. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006 Jul;7(7):505-16.
[3] Connell CM, Doherty GJ. Activating HER2 mutations as emerging targets in multiple solid cancers. ESMO Open. 2017 Nov 24;2(5):e000279.
[4] Nami B, Maadi H, Wang Z. Mechanisms Underlying the Action and Synergism of Trastuzumab and Pertuzumab in Targeting HER2-Positive Breast Cancer. Cancers (Basel). 2018 Sep 20;10(10):342.
[5] Hyman DM, Piha-Paul SA, Won H, Rodon J, Saura C, Shapiro GI, Juric D, Quinn DI, Moreno V, Doger B, Mayer IA, Boni V, Calvo E, Loi S, Lockhart AC, Erinjeri JP, Scaltriti M, Ulaner GA, Patel J, Tang J, Beer H, Selcuklu SD, Hanrahan AJ, Bouvier N, Melcer M, Murali R, Schram AM, Smyth LM, Jhaveri K, Li BT, Drilon A, Harding JJ, Iyer G, Taylor BS, Berger MF, Cutler RE Jr, Xu F, Butturini A, Eli LD, Mann G, Farrell C, Lalani AS, Bryce RP, Arteaga CL, Meric-Bernstam F, Baselga J, Solit DB. HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers. Nature. 2018 Feb 8;554(7691):189-194.
[6] Oh DY, Bang YJ. HER2-targeted therapies - a role beyond breast cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Jan;17(1):33-48.
[7] Daiichi Sankyo官網
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