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顯著延長患者生存期，乳腺癌"救命藥"是怎么煉成的？

2021.03.09

HER2陽性乳腺癌約占全部乳腺癌的20%～25%，該類型乳腺癌最具侵襲性的一種，進(jìn)展快、預(yù)后不太理想。在HER2靶向藥物及ADC藥物還未問世之前，HER2陽性的乳腺癌患者是如何治療？是化療化療再化療。

凡是進(jìn)行過化療的患者都知道，化療是多么折磨人的一種治療手段，若說治療痛苦暫且能忍，但單純地使用化療，有約50%的患者會(huì)在10年內(nèi)復(fù)發(fā)^[1]；有臨床記錄表明，HER2陽性乳腺癌患者常規(guī)治療后的生存率較HER2陰性乳腺癌患者低將近一半。

抗HER2靶向藥物的出現(xiàn)無疑是給HER2陽性乳腺癌患者帶來了新的生存希望。

HER2靶點(diǎn)的出現(xiàn)

1979年，科學(xué)家在小鼠的體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞中分離出一種致癌基因，并將其命名為neu基因。^[2]

后來，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，neu和早先發(fā)現(xiàn)的病毒ERBB2基因的結(jié)構(gòu)相似，是ERBB2在哺乳動(dòng)物中的“版本”，因此，neu又有了別名ErbB-2。而ERBB2在人類中編碼的蛋白又和人表皮生長因子受體結(jié)構(gòu)相似，所以，neu又有了第三個(gè)名字——HER2^[3]。

1987年，這也是乳腺癌治療史上里程碑式的一年。

加州大學(xué)洛杉磯分校的Dennis Slamon博士聯(lián)手德克薩斯州立大學(xué)圣安東尼奧分校的Bill McGuire博士以及幾名基因泰克的科學(xué)家共同發(fā)現(xiàn)：

有大約20%-30%的乳腺癌存在HER2基因的擴(kuò)增或過表達(dá)，這部分乳腺癌患者的每個(gè)癌細(xì)胞上有高達(dá)200萬個(gè)HER2，是正常細(xì)胞的100倍。

過多HER2的存在讓癌細(xì)胞成為計(jì)劃生育的漏網(wǎng)之魚，使癌細(xì)胞瘋狂地增殖，HER2陽性的乳腺癌患者也因此具有更低的生存率和更快的復(fù)發(fā)^[4]。

單克隆抗體：帶來治療的曙光

癌細(xì)胞與正常細(xì)胞的每個(gè)不同之處都將成為科學(xué)家們攻克癌癥的突破口。于是乎，HER2靶點(diǎn)被寄予了厚望。

1990年，第一支抗HER2藥物“赫賽汀”誕生并被注入小鼠的體內(nèi)，其不辱使命，小鼠體內(nèi)的腫瘤縮小了。這一結(jié)果無疑是鼓舞了科學(xué)家們，于是，他們趁熱打鐵開啟了人體實(shí)驗(yàn)。自此，赫賽汀開始了它在HER2陽性乳腺癌一線靶向用藥的傳奇一生。

小分子TKI靶向藥：應(yīng)運(yùn)而生

赫賽汀的誕生給了HER2陽性乳腺癌患者希望，但有部分患者開始出現(xiàn)耐藥、復(fù)發(fā)的現(xiàn)象，僅靠赫賽汀單藥就想拯救所有HER2陽性的乳腺癌患者實(shí)屬是天方夜譚了。于是科學(xué)家們不得不將新藥的研發(fā)提上日程。

之后終于等來了以奈拉替尼為代表的小分子TKI靶向藥橫空出世，進(jìn)一步解決赫賽汀耐藥這一棘手的問題。遺憾的是，依然有部分患者疾病發(fā)生進(jìn)展，亟需新的治療方案。

ADC藥物：集精準(zhǔn)高效于一身

科學(xué)家們將目光重新放回赫賽汀身上，是不是可以在其身上做些改造，讓其變得完美起來呢？

在2013年，ADC藥物T-DM1橫空出世，它是赫賽汀的升級(jí)版，將曲妥珠單抗和小分子細(xì)胞毒藥物DM1集于一身，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，能夠特異性地是被HER2陽性表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，并將細(xì)胞毒藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放，精準(zhǔn)而又威力巨大。

ADC藥物的誕生將乳腺癌的靶向藥物研究又推上一個(gè)新的臺(tái)階。

但，這一新型藥物仍存在不足，就藥物特性而言，T-DM1的連接子不可裂解，需要溶酶體將整個(gè)單抗水解后才能釋放DM1小分子，即小分子毒素釋放效率相對(duì)較低，而且小分子毒素進(jìn)入細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞以后，其穿越細(xì)胞膜的能力差，不能殺傷周圍的細(xì)胞，沒有旁殺傷效應(yīng)，因此T-DM1更適合HER2表達(dá)比較均一或高表達(dá)的腫瘤。

于是，科學(xué)家們嘗試著將T-DM1上的細(xì)胞毒藥物改成DXd，并對(duì)連接子進(jìn)行一系列優(yōu)化之后，終于研發(fā)出符合預(yù)期，對(duì)HER2表達(dá)低表達(dá)仍有療效的ADC藥物——DS-8201。

DS-8201重燃多線治療失敗患者長生存的希望

DS-8201是新一代的ADC藥物，其具有以往ADC藥物所不具有的優(yōu)勢。DS-8201是一種HER2抗體+DXd組成的偶聯(lián)藥物。

DXd不僅具有高度的抗癌活性，且有著更好的安全性和溶解性，能夠誘導(dǎo)旁觀者殺傷效應(yīng)來殺死鄰近的癌細(xì)胞，達(dá)到一石多鳥的效果，這也就達(dá)到了對(duì)HER2低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞也有殺傷作用的目的。

不僅如此，其還不與紫杉醇等微管蛋白抑制劑的交叉耐藥，DS-8201對(duì)發(fā)生T-DM1耐藥的HER2陽性腫瘤細(xì)胞仍舊有效；

最后，DS-8201中藥物抗體比為8:1，遠(yuǎn)高于T-DM1的平均3.5，精準(zhǔn)靶向的抗腫瘤作用更強(qiáng)。

理論是完美的，臨床數(shù)據(jù)是不是也令人滿意呢？

DS-8201在2019 SABCS中憑借DESTINY-Breast01研究的驚艷數(shù)據(jù)掀起一系列ADC潮流。

DESTINY-Breast01是一項(xiàng)DS-8201用于經(jīng)T-DM1治療后進(jìn)展的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者的國際多中心、單臂、開放標(biāo)簽Ⅱ期研究。

時(shí)隔一年，DESTINY-Breast01研究再次亮相2020 SABCS，帶來DS-8201更長隨訪后的最新數(shù)據(jù)^[5]：中位PFS達(dá)到19.4個(gè)月;ORR為61.4%，是既往其他三線療法的2~6倍。

最為值得一提的是，這些入組的患者都是中位6線，也就是說她們都是經(jīng)過多種治療失敗后，在DS-8201這重獲治療的希望。DS-8201是未來極具希望的“HER2保底藥物”，這是目前任何一個(gè)HER2靶藥無法實(shí)現(xiàn)的。

HER2靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)以及針對(duì)HER2藥物的不斷問世，讓HER2陽性的乳腺癌患者從單靠化療維持生命的困境，轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢該碛芯珳?zhǔn)治療的順境，有了更多的治療選擇，更大的治愈希望。

曾經(jīng)令人頭痛的HER2陽性乳腺癌隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，治療手段也層出不窮，想了解更多HER2陽性乳腺癌治療要點(diǎn)，掃描下方二維碼，您將有機(jī)會(huì)獲得專家一對(duì)一免費(fèi)問診的福利哦！

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封面圖片來源：稿定設(shè)計(jì)

參考來源：[1]2020 SABCS

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