伴有淋巴樣間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺瘤，手術(shù)切除是主要的治療方式，目前未見復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移報道。病理診斷中經(jīng)常需要同AB型胸腺瘤、胸腺囊腫、淋巴上皮樣癌等疾病進行鑒別。
本文將由重慶大學(xué)附屬涪陵醫(yī)院王學(xué)利醫(yī)生為大家?guī)戆橛辛馨蜆娱g質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺瘤病例1例及相關(guān)知識點復(fù)習(xí)。
重慶大學(xué)附屬涪陵醫(yī)院
主治醫(yī)師 王學(xué)利
患者男性，50歲，因體檢發(fā)現(xiàn)前上縱隔占位2周于2022年7月19日入院。患者體檢行胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)前上縱隔占位，大小約17㎜×24㎜，無胸悶胸痛、咳嗽、咳痰、眼瞼下垂、四肢乏力等特殊不適，門診以前上縱隔結(jié)節(jié)收入院。門診胸部增強CT提示胸腺瘤伴囊變？胸腺囊腫？其他？完善術(shù)前準(zhǔn)備，于全麻下開胸探查術(shù)，術(shù)中見腫物位于升主動脈前上方，呈囊性，大小約3cmx3cmx2cm。術(shù)中冰凍結(jié)果回示（縱隔）考慮胸腺瘤伴囊性變。患者出院后定期復(fù)查胸部CT查看術(shù)后肺部恢復(fù)情況。大體見灰黃灰褐色軟組織一塊，體積6cm×5cm×2cm，切面可見一囊性腫物，體積3cm×2cm×2cm，囊壁灰白灰褐色，較光滑，囊壁厚0.2-0.3cm。鏡下見豐富的淋巴細(xì)胞間質(zhì)見散在上皮細(xì)胞團，腫瘤細(xì)胞形態(tài)溫和，未見明顯異型性和核分裂象；腫瘤細(xì)胞免疫組化CK19、CK-P、P63呈（+），TTF1和CD117呈(-)；間質(zhì)細(xì)胞免疫組化CD1a(郎格罕細(xì)胞+)；CD20(B細(xì)胞+)；CD3(T細(xì)胞+)；CD5(T細(xì)胞+)；腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)Ki-67約5％。最終診斷（縱隔腫物）伴有淋巴樣間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺瘤。圖1
腫瘤大體呈囊實性；
圖2
低倍鏡下腫瘤由多發(fā)散在或融合的上皮樣細(xì)胞結(jié)節(jié)及豐富的淋巴細(xì)胞間質(zhì)組成；高倍鏡下上皮性結(jié)節(jié)由梭形或卵圓形細(xì)胞組成，胞核呈卵圓形，核仁不明顯，缺乏非典型性及核分裂象，上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞稀少；間質(zhì)淋巴細(xì)胞豐富；
圖3
腫瘤細(xì)胞CK和CK19呈陽性；
圖4
腫瘤細(xì)胞P63呈核陽性；間質(zhì)見散在CD1a陽性細(xì)胞，提示為朗格漢斯細(xì)胞；
圖5
間質(zhì)細(xì)胞CD3呈陽性，提示為T淋巴細(xì)胞；CD20呈陽性提示為B淋巴細(xì)胞；
圖6
間質(zhì)細(xì)胞TdT陰性，提示為成熟T淋巴細(xì)胞；腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)低表達(dá)，Ki67約5%；
胸腺是重要的T細(xì)胞孵育器官，胸腺瘤是胸腺最常見腫瘤，一種起源于胸腺上皮細(xì)胞腫瘤，可分為A、AB、B1、B2和B3型等，腫瘤常伴有淋巴細(xì)胞浸潤，常為未成熟的淋巴細(xì)胞。但有一些罕見腫瘤具有類似A型胸腺瘤上皮細(xì)胞微結(jié)節(jié)，其周圍浸潤淋巴細(xì)胞為成熟B淋巴細(xì)胞，且形成具有明顯生發(fā)中心的淋巴濾泡，被稱為伴淋巴樣間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺瘤(micronodular thymoma with lymphoid stroma，MNT)。按照WHO(2015)胸腺上皮性腫瘤分類是一種交界性或生物學(xué)行為未定腫瘤，診斷主要標(biāo)準(zhǔn)是梭形或卵圓形上皮結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)周圍被淋巴細(xì)胞間質(zhì)環(huán)繞，次要標(biāo)準(zhǔn)是淋巴間質(zhì)中見淋巴濾泡，單克隆B細(xì)胞及漿細(xì)胞少見。WHO（2021）胸腺腫瘤分類變化不大。MNT臨床上罕見，約占胸腺瘤1%-5%，首次由Suster和 Moran等1999年報道18例，認(rèn)為是一種伴有B淋巴細(xì)胞增生梭形細(xì)胞胸腺瘤。在WHO(2004)胸腺腫瘤分類單獨將其列為一種罕見器官樣胸腺瘤亞型。文獻報道大部分位于前縱隔，但也有異位MNT報道，Masaoka分期多為Ⅰ期和Ⅱ期。男性患者略多見，男女比為1.5：1，好發(fā)于中老年患者，發(fā)病年齡在41-95歲間，未見兒童或青少年病例報道。與其他常見胸腺瘤不同，常為影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)，少數(shù)病例可表現(xiàn)為重癥肌無力。影像學(xué)或大體檢查腫瘤可為囊實性，且囊性成分可為多房結(jié)節(jié)。目前MNT組織起源尚未闡明，但其髓質(zhì)樣上皮細(xì)胞表明其可能是B淋巴細(xì)胞增生背景下A型胸腺瘤變異型。據(jù)文獻報道A型胸腺瘤和MNT腫瘤上皮顯示類似的組織學(xué)和免疫表型，具有逐漸轉(zhuǎn)變區(qū)域，推測它們共同來源于胸腺髓質(zhì)上皮。此外研究發(fā)現(xiàn)33%病例含有單克隆B淋巴細(xì)胞群間質(zhì)，而胸腺淋巴細(xì)胞增生或其他類型胸腺瘤為多克隆淋巴細(xì)胞。鑒于其單克隆淋巴細(xì)胞間質(zhì)被認(rèn)為MNT可能是縱隔淋巴瘤的前驅(qū)病變。大體一般境界清楚，表面見包膜，腫瘤呈實性，多伴有囊性變。MNT具有獨特組織學(xué)表現(xiàn)，該腫瘤特征性組織學(xué)形態(tài)由多發(fā)散在或融合的上皮樣細(xì)胞結(jié)節(jié)及豐富的淋巴細(xì)胞間質(zhì)組成；上皮性結(jié)節(jié)由梭形或卵圓形細(xì)胞組成，胞核呈卵圓形，核仁不明顯，缺乏非典型性及核分裂象，上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞稀少；無胸腺小體和血管周圍間隙；包膜下常常有明顯的微囊腫和大囊腫區(qū)，可出現(xiàn)腺樣或花環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其免疫表型與梭形腫瘤細(xì)胞相反，但與腫瘤囊性成分被覆上皮免疫表型較一致，推測囊腫可能是由腺樣結(jié)構(gòu)分泌物潴留擴張形成。淋巴細(xì)胞間質(zhì)內(nèi)?？梢姷湫土馨蜑V泡形成，部分見Castleman病樣改變，即生發(fā)中心透明變性伴套區(qū)細(xì)胞洋蔥皮樣排列；免疫組化示間質(zhì)淋巴細(xì)胞主要是成熟B淋巴細(xì)胞及少許未成熟T細(xì)胞，后者常出現(xiàn)在上皮結(jié)節(jié)周圍，結(jié)節(jié)內(nèi)亦可見極少散在未成熟T細(xì)胞，但隨后報道中淋巴細(xì)胞成分常由B和T淋巴細(xì)胞混合組成。在上皮樣細(xì)胞巢中散在分布CD1a和S-100陽性的朗格漢斯細(xì)胞（LCS），最近研究提示其在MNT淋巴樣間質(zhì)增生發(fā)病機制中起著重要作用，可能是某種未知腫瘤抗原引發(fā)免疫反應(yīng)促進LCS遷移和成熟。免疫組化標(biāo)記示MNT中上皮成分CKpan、P63、CK5/6和CK19等呈陽性，而EMA、CD117、TTF-1等呈陰性，提示該瘤可能來源于髓質(zhì)胸腺上皮；間質(zhì)多數(shù)淋巴細(xì)胞為CD20陽性B細(xì)胞，間質(zhì)內(nèi)還混雜許多CD3陽性而TdT陰性成熟T細(xì)胞；EBV感染與MNT關(guān)系不明，曾有文獻報道間質(zhì)少量淋巴細(xì)胞EBER陽性表達(dá)，但仍需進一步驗證。 多數(shù)研究資料表明MNT為偏良性腫瘤，但也有惡性文獻報道。伴有淋巴樣間質(zhì)微結(jié)節(jié)型胸腺癌是MNT對應(yīng)的惡性腫瘤，具有與 MNT相似臨床特征。Tateyama等通過11例伴有淋巴細(xì)胞間質(zhì)微結(jié)節(jié)型胸腺上皮腫瘤的形態(tài)學(xué)分析研究，提出該類腫瘤是一組從良性到惡性的形態(tài)學(xué)譜系，并首次提出了組織學(xué)分級系統(tǒng)。1 級：梭形細(xì)胞為主，腫瘤細(xì)胞學(xué)溫和，無核分裂象，CD5呈陰性；2級：梭形及多角形細(xì)胞混合，細(xì)胞輕度異型性，無核分裂象，CD5陰性；3級：多角形細(xì)胞為主，細(xì)胞中度異型性，核分裂象≤2 /10HPF，CD5局灶陽性；4級：多角形細(xì)胞為主，細(xì)胞重度異型性，核分裂＞2 /10HPF，CD5彌漫陽性。研究認(rèn)為1級為良性腫瘤，3級腫瘤其細(xì)胞異型性尚不足以診斷為癌，且間質(zhì)缺乏厚纖維帶，存在血管周圍間隙等都與胸腺癌的診斷矛盾。4級腫瘤為惡性腫瘤，具有淋巴上皮樣癌特征。此外MNT可與其他胸腺瘤混合存在，較常見的是A型及AB型胸腺瘤。①AB型胸腺瘤：由缺少淋巴細(xì)胞間質(zhì)的A型成分和富于淋巴細(xì)胞的B樣成分混合組成，上皮樣細(xì)胞在淋巴間質(zhì)中雜亂片狀分布，且淋巴樣間質(zhì)常為未成熟T淋巴細(xì)胞；MNT呈明顯微結(jié)節(jié)生長方式，形成巢或索樣等結(jié)構(gòu)，缺乏小葉結(jié)構(gòu)及厚纖維帶，淋巴樣間質(zhì)中無上皮細(xì)胞網(wǎng)存在。
②胸腺囊腫：大部分MNT含有囊性區(qū)域，可能表現(xiàn)為胸腺囊腫。胸腺囊腫纖維性囊壁被覆上皮，其內(nèi)可見胸腺組織，可有或無胸腺小體。血管周圍囊腫性改變及囊壁無被覆上皮是鑒別胸腺囊腫及MNT中囊性結(jié)構(gòu)重要的組織學(xué)表現(xiàn)。
③伴有轉(zhuǎn)移性癌或肉瘤成分的淋巴結(jié)：尤其是內(nèi)鏡下取的小活檢標(biāo)本，大量B淋巴細(xì)胞可能被誤認(rèn)為是伴有轉(zhuǎn)移性癌或肉瘤的縱膈淋巴結(jié)?；颊咄ǔo腫瘤病史，梭形細(xì)胞溫和的細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)，無核分裂象，可提示為該腫瘤可能性。實性結(jié)節(jié)內(nèi)見到散在T淋巴細(xì)胞及梭形細(xì)胞角蛋白陽性更進一步支持該診斷。
④伴淋巴樣間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺癌：臨床表現(xiàn)出與侵襲性生長相應(yīng)癥狀，腫瘤以實性多見，可見浸潤臨近胸膜或肺組織；鏡下結(jié)構(gòu)與MNT相似，微結(jié)節(jié)內(nèi)腫瘤細(xì)胞異型性明顯，核分裂象易見，間質(zhì)缺乏未成熟的T細(xì)胞，常伴包膜侵犯及壞死，上皮細(xì)胞CD5和CD117陽性。值得注意可能會存在低級別至癌的過渡區(qū)域，也支持此類型胸腺癌可能是由MNT惡變而來，進而支持伴有淋巴樣間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺腫瘤是一組腫瘤譜系觀點。提示惡性組織學(xué)改變包括非典型泡狀核、顯著嗜酸性核仁、大量嗜酸性胞漿、粉刺樣壞死、核分裂象增多(5-14個/10HPF)等。
⑤淋巴上皮樣癌：該腫瘤特點也是腫瘤細(xì)胞島狀增生，周圍圍繞密集的淋巴樣間質(zhì)。但淋巴上皮樣癌常出現(xiàn)中央粉刺樣壞死，腫瘤細(xì)胞具有明顯細(xì)胞異型性及明顯核仁，核分裂象常見，排列成片狀、島狀或條索狀結(jié)構(gòu)，癌團間淋巴細(xì)胞常為成熟T淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，免疫組化檢測TdT和EBV有助于鑒別。
⑥胸腺原發(fā)黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(extranodal marginal
zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue，MALT淋巴瘤)：MNT可能是其前驅(qū)病變，研究分析B淋巴細(xì)胞可呈單克隆性增生，提示上皮樣腫瘤細(xì)胞可表達(dá)某種對樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞等有趨化作用因子，這種特殊趨化因子的表達(dá)促進單克隆B細(xì)胞增生，繼而可進展為B細(xì)胞淋巴瘤。MALT淋巴瘤可見殘存胸腺組織及淋巴上皮病變，必要時可行基因重排加以鑒別。
⑦微小胸腺瘤：屬于胸腺上皮性腫瘤，需在顯微鏡下可見，臨床及影像學(xué)檢查不易發(fā)現(xiàn)，常伴有重癥肌無力癥狀，病變微小(直徑常小于1cm)，病灶可多發(fā)，組織學(xué)上腫瘤細(xì)胞大小一致或呈明顯多形性，其組織形態(tài)與胸腺瘤相似，上皮內(nèi)常缺乏未成熟T淋巴細(xì)胞，其間質(zhì)背景為胸腺組織學(xué)而非腫瘤性背景，無CD20陽性的B淋巴細(xì)胞。WHO（2021）胸腺腫瘤分類中已摒棄不用該分類。
與其他類型的胸腺瘤一樣，手術(shù)切除是主要的治療方式，目前未見復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移報道。MNT預(yù)后較好。研究認(rèn)為腫瘤內(nèi)朗格漢斯細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)有助于改善患者預(yù)后。研究示腫瘤呈囊實性表現(xiàn)預(yù)后大多較好，而呈實性且有包膜侵犯具有較高風(fēng)險指數(shù)。對于惡性病例臨床表現(xiàn)為侵襲性生長的相應(yīng)癥狀，腫瘤主要浸潤臨近胸膜或肺組織，腫瘤多呈實性。
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