過去數(shù)十年，耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（CRE）所致醫(yī)院感染已經(jīng)爆發(fā)了多次，并在多國流行。對腸桿菌科細(xì)菌來說，碳青霉烯類藥物耐藥主要是由于細(xì)菌產(chǎn)碳青霉烯酶（包括 KPC、MBLs 和 OXA），較少的是由于細(xì)菌缺乏外膜蛋白的表達(dá)。肺炎克雷伯菌是最常見的產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿科細(xì)菌，是醫(yī)院相關(guān)感染高死亡率的主要原因。
目前由于缺乏前瞻性臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，觀察性研究存在局限性，故 CRE 感染的最佳臨床處理策略尚未完全確定。故 Mario Tumbarello 教授等人綜述現(xiàn)有證據(jù)來回顧抗菌藥物治療 CRE 的有效性，文章發(fā)表在近期的 Curr Opin Infect Dis 雜志上。
盡管多粘菌素、替加環(huán)素、磷霉素和/或氨基糖苷類（主要是慶大霉素）的耐藥率各不相同，但他們都是治療 CRE 感染的選擇。單藥方案療效的不確定性促使了通過多藥聯(lián)合的協(xié)同或附加作用治療 CRE 感染。目前大多數(shù)觀察性研究顯示多藥治療 CRE 感染生存率更高，但由于研究方法的異質(zhì)性（包括所定義的抗菌藥物的折點(diǎn)、感染發(fā)病到起始治療的間隔、聯(lián)合用藥的時(shí)間、死亡評估時(shí)間點(diǎn)）、缺乏對混雜因素的控制等原因，并不能得出可靠的結(jié)論。
近期的研究顯示：當(dāng)患者有更高的死亡率評分和非尿路、非膽源性感染時(shí)，多藥聯(lián)合治療 CRE 對比單藥治療可以降低死亡率。雖然多藥聯(lián)合治療對于 CRE 感染的高?；颊呖赡苁呛侠淼?，但單藥治療對于低風(fēng)險(xiǎn)患者可能已經(jīng)足夠。需要注意的是，新的復(fù)方制劑頭孢他啶-阿維巴坦和美羅培南-vaborbactam 并沒有用于這些研究，所以他們作為單藥方案的療效的結(jié)論是未知的。
多粘菌素 E 和 B 在治療 CRE 感染中扮演了重要的角色，因?yàn)楹芸赡芩麄兪俏ㄒ挥行铱杉暗乃幬铩，F(xiàn)有證據(jù)證實(shí)多粘菌素 E 的腎臟毒性比多粘菌素 B 大，但是他們的臨床療效相似。近期的一個(gè) meta 分析顯示多粘菌素 E 單藥治療 CRE 感染對比包括多粘菌素 E 的多藥聯(lián)合方案有更高的死亡率。另一項(xiàng)包括 MDR/XDR（多重耐藥/泛耐藥）革蘭陰性菌感染研究的 Meta 分析也得到了相同的結(jié)論。亞組分析提示：包含高劑量多粘菌素的多藥方案對比多粘菌素單藥治療血流感染、鮑曼不動桿菌感染和亞洲人群，有更低的死亡率，而其他亞組死亡率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究未能解釋造成異質(zhì)性的因素。
一個(gè)隨機(jī)對照研究探討了多粘菌素 E 對比多粘菌素 E 聯(lián)合美羅培南治療碳青霉烯類不敏感的革蘭陰性菌所致菌血癥、肺炎和尿路感染。多粘菌素 E 聯(lián)用美羅培南治療鮑曼不動桿菌所致嚴(yán)重感染并不能提高臨床治愈率。研究并沒有足夠效力來證實(shí)其對于肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌感染的療效。
基于藥動學(xué)、藥效學(xué)和臨床數(shù)據(jù)，標(biāo)準(zhǔn)劑量多粘菌素 E 方案包括給予負(fù)荷劑量和高劑量進(jìn)行維持。目前也有多粘菌素 E 耐藥的 CRE 感染爆發(fā)的報(bào)道，這些感染被認(rèn)為是與前期多粘菌素 E 的暴露、質(zhì)粒介導(dǎo)的 mcr 基因、更高的死亡率有關(guān)。
多粘菌素 E 對于控制低風(fēng)險(xiǎn)的 CRE 感染有效，對于產(chǎn) MBL 為主導(dǎo)的高風(fēng)險(xiǎn) CRE 感染地區(qū)仍是一個(gè)重要的藥物選擇，因?yàn)樾碌膹?fù)方制劑頭孢他啶-阿維巴坦和美羅培南-vaborbactam 對這些病例無效。
在過去數(shù)十年中，甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物替加環(huán)素被認(rèn)為是治療 CRE 和其他多種耐藥革蘭氏陰性菌所致嚴(yán)重感染的最后一道防線之一。一項(xiàng)納入 21 個(gè)研究的 meta 分析顯示替加環(huán)素對比其他抗菌藥物治療 CRE 感染死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多藥聯(lián)合治療時(shí)，包含替加環(huán)素的方案有更高的生存獲益。但研究存在異質(zhì)性。
標(biāo)準(zhǔn)劑量的替加環(huán)素治療血流感染和肺炎，血藥濃度和肺組織濃度可能不足。高劑量替加環(huán)素方案（負(fù)荷劑量 200 mg，100 mg 一天兩次維持）已經(jīng)被推薦用于嚴(yán)重 CRE 感染、血流感染、肺炎。現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，這種獲益可能被它所產(chǎn)生的嚴(yán)重惡心和纖維蛋白原水平降低所抵消。
氨基糖苷類對于 CRE 的敏感性相差很大。在產(chǎn) NDM 的 CRE 中，16 sRNA 甲基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)尤其常見，它們對所有氨基糖苷類抗菌藥物都耐藥。氨基糖苷類單藥對比多粘菌素 B 治療尿路感染有更高的臨床有效率，但是藥物的藥動學(xué)限制了其用于其他類型的 CRE 感染。氨基糖苷類單藥用于其他感染的死亡率高達(dá) 80%，故需要加入其他具有體外活性的抗菌藥物作為聯(lián)合治療方案。氨基糖苷類最低死亡率的報(bào)道是聯(lián)用美羅培南（美羅培南 MIC 值 ≤ 8 μg/ml）。氨基糖苷類霧化可以用于 CRE 肺炎。
所有氨基糖苷類藥物都需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。為了達(dá)到最優(yōu)的療效，一天一次給藥要求慶大霉素峰濃度為 15-20 μg/ml，妥布霉素峰濃度為 20-40 μg/ml。為了避免腎毒性，需控制氨基糖苷類藥物的谷濃度（慶大霉素或妥布霉素 ≤ 1 μg/ml，阿米卡星 1-4 μg/ml）。對于 CRE 膿毒癥的患者，劑量可以提高（慶大霉素 5-7 mg/kg，阿米卡星 15-30 mg/kg 持續(xù) 1 小時(shí)輸注/每天）保證慶大霉素和阿米卡星的峰濃度為 30 μg/ml 和 60 μg/ml。
磷霉素對 CRE 有很強(qiáng)的體外活性。嚴(yán)重感染的患者可以給予 6-8 g q8 h 持續(xù) 2-4 小時(shí)輸注以保證峰濃度達(dá)到 260-442 μg/ml。危重患者磷霉素的表觀分布容積增加 50%，會減少三分之一的峰濃度。%T ＞MIC 大于等于 70% 是一個(gè)有效的藥動學(xué)參數(shù)來進(jìn)行預(yù)測磷霉素的臨床治愈率。磷霉素治療 48 例 XDR、PDR 的 CRE 所致膿毒癥或感染性休克的 ICU 患者，臨床成功率為 54.2%，30 天死亡率為 37.5%，3 例患者出現(xiàn)耐藥。與其他抗菌藥物聯(lián)合使用可能可以降低死亡率，降低獲得性耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。
有很多研究證實(shí)了碳青霉烯類藥物治療 CRE 感染的結(jié)局與 CRE 菌株碳青霉烯類藥物 MIC 值有關(guān)。值得注意的是，碳青霉烯類藥物均使用了高劑量、延長輸注并聯(lián)合使用了其他敏感的抗菌藥物。數(shù)個(gè)研究表明在聯(lián)合碳青霉烯類藥物治療 CRE 時(shí)，CRE 的碳青霉烯類 MIC 值 ≤ 8 mg/l 的患者比碳青霉烯類 MIC 值 ≥ 16 mg/l 的患者有更低的死亡率。包含高劑量碳青霉烯類的多藥聯(lián)合方案似乎比不含碳青霉烯類的方案有更好的臨床結(jié)局。
Bulik 和 Bicolau 首先革命性地提出了厄他培南/多尼培南聯(lián)用治療 XDR 和 PDR 的 CRE，原因在于厄他培南對于 KPCs 的高度親和力，可以阻止 KPC 作用于第二種碳青霉烯類藥物。體外試驗(yàn)表明，厄他培南聯(lián)合其他碳青霉烯類藥物對絲氨酸 β-內(nèi)酰胺酶有效，而對于 MBLs 無效。厄他培南（1 g q24 h 30 min 輸注）加上美羅培南（2 g q8 h 3 h 輸注）治療 211 例 CRE 感染（50% 為菌血癥）有良好的療效（臨床治愈率 70%，死亡率 26%）。其中三分之一的患者使用了雙碳青霉烯類藥物聯(lián)合一種或多種敏感的抗菌藥物。
而當(dāng)僅使用雙碳青霉烯類抗菌藥物治療 PDR 感染和感染性休克患者時(shí)，臨床治愈率和死亡率對比對照組并無差異。碳青霉烯類藥物 MIC 值 ≤ 128 μg/ml 與治療結(jié)局無關(guān)。
頭孢他啶和阿維巴坦（CAZ-AVI）的復(fù)方制劑（第一個(gè)非β-內(nèi)酰胺類β內(nèi)酰胺酶抑制劑）可以抑制 ESBLs，AmpC，KPC 和大多數(shù)的 OXA-48，但對于 MBLs 無效。FDA 和歐洲藥品管理局（EMA）已經(jīng)批準(zhǔn) CAZ-AVI 治療復(fù)雜性尿路感染，復(fù)雜性腹腔感染，醫(yī)院獲得性和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，EMA 還擴(kuò)大了其適應(yīng)癥包括治療沒有其他選擇的需氧革蘭氏陰性菌所致感染。
目前，CAZ-AVI 治療 CRE 感染的臨床數(shù)據(jù)主要基于 458 名患者的治療，其中約三分之二為菌血癥。亞組分析顯示 CAZ-AVI 聯(lián)合其他敏感抗菌藥物對比 CAZ-AVI 單藥治療的臨床治愈率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。數(shù)個(gè)研究顯示 CAZ-AVI 對比其他藥物治療 CRE 感染有更低的死亡率。CAZ-AVI 治療失敗的危險(xiǎn)因素包括肺炎和腎臟替代治療。幾乎所有的研究都是回顧性研究或觀察性研究，缺乏對照組。由于臨床治愈率和死亡率的差異很大，并且同時(shí)使用了不同敏感性的抗菌藥物，沒有進(jìn)行耐藥的監(jiān)測，故需要前瞻性、隨機(jī)對照研究來證實(shí) CAZ-AVI 的療效。同時(shí)，CAZ-AVI 不應(yīng)不加選擇地成為危重患者的初始治療。
美羅培南-vaborbactam 是碳青霉烯類與β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑，體外對產(chǎn) KPC 的 CRE 有抗菌作用，但對產(chǎn) MBLs（NDM 或 VIM）或 OXA-48 的 CRE 無效。
III 期臨床試驗(yàn) TANGO I 證實(shí)了美羅培南-vaborbactam 在復(fù)雜性尿路感染，包括多種病原菌所致的急性腎盂腎炎中的療效。而其對抗 CRE 的療效則是在 TANGO II 試驗(yàn)中被證實(shí)。2017 年，基于以上證據(jù)，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了美羅培南—vaborbactam 用于治療敏感細(xì)菌所致的復(fù)雜性尿路感染。復(fù)方制劑耐受性好，其毒性、藥動學(xué)數(shù)據(jù)、藥效學(xué)均優(yōu)于其他抗 CRE 的藥物。
治療 CRE 感染需要根據(jù)不同的感染類型、嚴(yán)重程度、致病菌的敏感性、患者的一般情況來綜合考慮。多藥聯(lián)合治療可能對高?；颊撸ū热绺腥拘孕菘耍┇@益，但單藥治療可能對于其他患者有效。
近期獲批上市的復(fù)方制劑 CAZ-AVI 和美羅培南-vaborbactam 對產(chǎn) KPC 的腸桿菌科有較好的療效，CAZ-AVI 同樣抑制 OXA-48。目前的臨床數(shù)據(jù)表明盡管 CAZ-AVI 已有獲得性耐藥的報(bào)道，但對比其他抗菌藥物仍然可以提高生存率。但兩種復(fù)方制劑對 NDMs 和其他 MBL 均無效，提示在產(chǎn)這類酶菌株流行的亞洲或其他地區(qū)使用可能效果不佳。也希望有前瞻性、隨機(jī)臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)療效。
編輯 | 肺克不克肺
文獻(xiàn)來源：
Curr Opin Infect Dis 2018, 31:000–000
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