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非常高興與大家一起探討關(guān)于耐藥菌的治療。大家知道細(xì)菌感染屬于一個(gè)永恒三角，這個(gè)「三角」解決起來有點(diǎn)難。

最近世界衛(wèi)生組織（WHO）聯(lián)合世界動(dòng)物衛(wèi)生組織，以及聯(lián)合國糧農(nóng)組織，聯(lián)手將抗菌藥物統(tǒng)一命名為抗微生物藥物（Antimicrobials），就是希望大家能合理地應(yīng)用。但實(shí)際上如果真的要應(yīng)用起來，其中的差別會(huì)很大。打個(gè)比喻：有人看到一幅落霞的美景，水面上有無數(shù)飛鳥，有水平的人也許會(huì)立刻吟詩「落霞與孤鶩齊飛，秋水共長天一色」，而到達(dá)不了那個(gè)水平的人看到這樣的景色，只會(huì)大呼一聲「這么多鳥！真好看！」這個(gè)比喻的意義是，每個(gè)人的臨床思維，都會(huì)根據(jù)各人的眼界不同而有所不同，高水平與低水平之間差別巨大，這是由于抗菌藥物的合理應(yīng)用涉及很多方面，但我們最不希望是沒有臨床思路而只有臨床「套路」。

我們知道碳青霉烯類抗菌藥是大家都認(rèn)可的、到目前為止治療嚴(yán)重感染最重要作用的藥物。其結(jié)構(gòu)特殊，與青霉素類的青霉環(huán)相似，但噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代，6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象，正是這個(gè)構(gòu)型特殊的基團(tuán)具有超廣譜的、極強(qiáng)的抗菌活性，對β-內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性以及毒性低等特點(diǎn)；其抗菌譜廣：包括革蘭陽性菌、陰性菌、需氧菌、厭氧菌均有很強(qiáng)的抗菌活性：公認(rèn)為目前上市抗菌藥物中的最強(qiáng)者；適應(yīng)證寬：在多重耐藥菌感染、需氧菌與厭氧菌混合感染、重癥感染及免疫缺陷患者感染中發(fā)揮著重要作用。

可是大家知道碳青霉烯類抗菌藥物是如何分類的嗎？其實(shí)過去只有一類（即第二類），包括亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、比阿培南、多利培南。后來出現(xiàn)了厄他培南，后者對非發(fā)酵菌無效，因此把它們分成了兩大類（厄他培南為第一類）。但是所有這些碳青霉烯類再強(qiáng)也不能治療MRSA，因此希望出第三類，能夠同時(shí)治療MRSA的碳青霉烯類抗菌藥物。

看看現(xiàn)狀：我們有前6種抗菌藥物（中國沒有引進(jìn)多利培南），大家好像認(rèn)為沒有能夠治療MRSA的，但接著看，有了托莫培南和阿祖培南，這是能夠治療MRSA的碳青霉烯類。又有人說，碳青霉烯類只有靜脈、沒有口服的。有了，替吡培南，可以口服。又有人說，這些都是國外的，有我們自己國產(chǎn)的嗎？也有了，百納培南、艾帕培南。因此，碳青霉烯類抗菌藥物在不斷的發(fā)展當(dāng)中。

這是2017年2月WHO首次發(fā)布12種致命耐藥細(xì)菌清單。其中，被列為1類重點(diǎn)（極為嚴(yán)重）的就是碳青霉烯類耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB），碳青霉烯類耐藥的銅綠假單胞菌（CRPA），以及碳青霉烯類耐藥的、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）的腸桿菌目（CRE）。我們叫它CRO。其中最難對付的就是CRE。

為什么CRE最難對付？因?yàn)镃RE的問題在全球廣泛存在，新定義納入人群更廣泛。

CRE的最新定義是什么？腸桿菌目細(xì)菌滿足以下任一條件即為CRE：① 對任一碳青霉烯類抗菌藥物耐藥，亞胺培南、美羅培南或多立培南的最低抑菌濃度（MIC）≥4mg/L，或厄他培南MIC≥2mg/L；② 產(chǎn)生碳青霉烯酶；③ 對于天然對亞胺培南非敏感細(xì)菌（如摩根摩根菌、變形桿菌屬、普羅威登菌屬），需參考除亞胺培南外的其他碳青霉烯類抗菌藥物的MIC。

上圖可以看到鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美羅培南耐藥的變遷（CHINET 2005-2020）。15年來，碳青霉烯類的使用量不斷上爬，與耐藥菌的分離率上升密切相關(guān)，近年來在嚴(yán)管管理之下，好不容易看到CRO的分離率終于有一點(diǎn)點(diǎn)下降。

針對77株CRE藥敏結(jié)果數(shù)據(jù)顯示：CRE對臨床常用抗菌藥物的敏感率均較低。問題在于碳青霉烯類耐藥還有藥用嗎？放眼一看這個(gè)柱狀圖，全是「樹樁子」。當(dāng)然還4棵「樹」，但實(shí)際只有兩個(gè)藥，多黏菌素和替加環(huán)素。四環(huán)素類治療CRE，目前尚無理想的抗菌藥物。因此我們應(yīng)該思考，臨床中針對CRE感染，應(yīng)如何選擇適當(dāng)?shù)目咕委煼桨?？碳青霉烯類抗菌藥「倒下去」以后我們還能指望誰？一定是「三劍客」：替加環(huán)素、多黏菌素、思福妥。

看XDR、PDR腸桿菌目細(xì)菌的抗菌治療，有多黏菌素（國內(nèi)品種眾多）和替加環(huán)素（劑量不斷增加），磷霉素的聯(lián)合治療（多黏、替加、碳青霉烯類、氨基糖苷類），（頭孢他啶、頭孢吡肟、亞胺培南）＋克拉維酸（對KPC有一定的抑制作用）？以及氨曲南＋阿米卡星？（產(chǎn)金屬酶包括NDM-1部分菌株仍對此2藥敏感），頭孢他啶/阿維巴坦（應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)不足）。因此結(jié)論是：治療CRE尚無理想的抗菌藥物。

除了多黏菌素、替加環(huán)素，就是新出來的思福妥。這「三劍客」真能滿足我們的要求嗎？從抗菌譜分布圖我們可以一目了然地看到，這「三劍客」的抗菌譜和抗菌活性各有不同。面對碳青霉烯類耐藥，臨床可選擇的治療藥物非常有限。

而抗菌譜最寬的還是多黏菌素。再看看其他藥物的缺點(diǎn)，替加環(huán)素的問題是劑量不足。即使是首劑200mg，然后100mg/q12h維持都覺得不夠，國際上已經(jīng)有用到150mg/q12h甚至用到200mg/q12，這真的管用嗎？真不一定，但不良反應(yīng)的增加卻是一定的。

大家知道現(xiàn)在歐洲已經(jīng)把替加環(huán)素的折點(diǎn)降到了0.5mg/L，如果我國也以0.5mg/L為折點(diǎn)的話，則耐藥更為嚴(yán)重了。那就指望多黏菌素？但多黏菌素又有一個(gè)異質(zhì)性耐藥問題，它可以導(dǎo)致治療失敗，劑量計(jì)算起來又復(fù)雜，大家還擔(dān)心它的腎毒性，所以它也有一定的局限性。

面對難題，辦法就是聯(lián)合藥敏和聯(lián)合治療。

當(dāng)然首先要知道的是面對CRO，不能僅僅是考慮抗菌藥物。我們能夠做得更好，這就是全方位管理CRO感染。1、從源頭遏制耐藥菌傳播——感控至關(guān)重要：手衛(wèi)生、設(shè)備衛(wèi)生、接觸預(yù)警、實(shí)驗(yàn)室預(yù)警、醫(yī)務(wù)人員教育、患者及相關(guān)醫(yī)務(wù)人員隔離、耐藥菌篩查、抗生素管理；2、合理使用所有的抗菌藥物，減少選擇性壓力——聯(lián)合治療：選擇適當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥方案。如當(dāng)細(xì)菌對碳青霉烯類藥物的MIC≤8-16ug/ml時(shí)，可使用含碳青霉烯類的聯(lián)合治療方案。其他方案是替加環(huán)素為基礎(chǔ)、多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療等。精準(zhǔn)治療：基于耐藥水平及耐藥機(jī)制的精準(zhǔn)治療，按照PK/PD原理優(yōu)化劑量及給藥方案；3、健全耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)——建立本地區(qū)流行病學(xué)數(shù)據(jù)資料：除了CARSS CHINET CARST…外，應(yīng)完善醫(yī)院或科室自己的致病菌流行病學(xué)及藥敏監(jiān)測數(shù)據(jù)，以指導(dǎo)優(yōu)化抗菌藥物的選擇；4、開發(fā)新的武器，比如激勵(lì)新藥研發(fā)以共抗耐藥問題。

當(dāng)然，最重要的，我們還是得靠治療。聯(lián)合治療是一個(gè)方向。如果「三劍客」管用，我們能不能有效的聯(lián)合治療？問題的關(guān)鍵在于如何去聯(lián)合？

從2018中國HAP/VAP 指南推薦來看對CRO感染的聯(lián)合治療藥物（這是范紅教授起草的），其中CRE的聯(lián)合治療推薦了多種藥物，有磷霉素，阿米卡星等氨基糖苷類，以及碳青霉烯類。如果碳青霉烯類MIC為4～16mg/L時(shí)，還可以與其他藥物聯(lián)合使用；但如果碳青霉烯類MIC＞16mg/L時(shí)，就要避免使用。所以我們看到了有含碳青霉烯類的聯(lián)合治療方案，也有不含碳青霉烯類的聯(lián)合治療方案。具體應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體情況而定。

再看針對銅綠假單胞菌如何推薦藥物。同樣可以看到對MDR、XDR和碳青霉烯類耐藥菌，我們分別提出了聯(lián)合治療的方案。因此大家同樣可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)的聯(lián)合治療方案去選擇。

同樣，對鮑曼不動(dòng)桿菌，也提出了推薦藥物。什么時(shí)候是含有舒巴坦的聯(lián)合治療方案，什么時(shí)候是不含舒巴坦的聯(lián)合治療方案。因此我們還是看到了一定的希望，至少可以通過聯(lián)合治療來解決耐藥困境。

這是2017 XDR感控中國專家共識(shí)里面對于CRO感染的推薦治療。廣泛耐藥革蘭陰性桿菌（XDR）：除1～2類抗菌藥物（主要指多黏菌素類和替加環(huán)素）外，幾乎對所有類別抗菌藥物不敏感（抗菌藥物類別耐藥的確定同 MDR）?？梢钥吹侥c桿菌目細(xì)菌耐藥和銅綠假單胞菌耐藥時(shí)如何聯(lián)合。

但問題又來了，這么多的方案，大家一定會(huì)問，我如何選擇抗菌藥物的組合呢？這又牽涉到個(gè)體化。面對個(gè)體化，也有如此多的藥物可供選擇，我們就必須綜合考慮以下因素，來選擇最合適的方案：

我們千萬不要小看這里的每一個(gè)因素。比如既往用藥情況和藥物過敏史，我們在臨床實(shí)踐中真的看到有的醫(yī)生，患者在院外已經(jīng)用了頭孢他啶一個(gè)星期無效后來住院，他依然給患者用頭孢他啶經(jīng)驗(yàn)性治療。而頭孢他啶要真的對這個(gè)患者有作用，那他還需要來住院嗎？所以，既往用過的藥物就應(yīng)該回避；其次是患者病情的嚴(yán)重程度，可決定你是用碳青霉烯類藥物還是酶抑制劑復(fù)方制劑；第3點(diǎn)：患者的器官功能狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病，也會(huì)決定你在這組方案中選擇哪些合適的藥物。當(dāng)然包括你所選用的藥物要能夠作用到達(dá)感染發(fā)生的部位，比如說達(dá)托霉素，它在肺組織沒有濃度，肺部感染時(shí)這個(gè)藥再好你也不要用它。這就是這張圖的意義，告訴我們?nèi)绾卧诒姸嗟穆?lián)合治療方案中，你究竟選哪一種，這就是實(shí)際臨床診治中的個(gè)體化治療。

因此，國際共識(shí)指南在對多黏菌素的聯(lián)合治療中指出，CRE感染的聯(lián)合治療多黏菌素B可與一種或多種對CRE敏感的其他藥物聯(lián)合使用，每日給藥劑量為1.5-2.5mg/kg，分兩次靜脈滴注；如無敏感藥物，可以優(yōu)先聯(lián)合敏感性折點(diǎn)最低的藥物（例如碳青霉烯類）。而非發(fā)酵菌（CRAB和CRPA）感染的聯(lián)合治療，多黏菌素B可與一種或多種對非發(fā)酵菌敏感的其他藥物聯(lián)合使用。如無敏感藥物，可以單獨(dú)使用多黏菌素（鮑曼不動(dòng)桿菌），或優(yōu)先聯(lián)合（銅綠假單胞菌）敏感性折點(diǎn)最低的耐藥藥物（例如碳青霉烯類）。這些指南給予了我們提示，究竟在聯(lián)合治療中該如何選擇。

關(guān)于聯(lián)合藥敏，它的核心點(diǎn)是從經(jīng)驗(yàn)到精準(zhǔn)。這也為我們指明了今后聯(lián)合治療的方向。首先看標(biāo)準(zhǔn)的方法：棋盤法。什么是棋盤法？就是兩個(gè)一組兩個(gè)一組地對比，探討所有的各種組合，但這種方法做起來真難。就算是胡付品教授來做也不一定有精力做，因?yàn)樘y了。那能不能有選擇的兩個(gè)一組地去做聯(lián)合藥敏呢？目前這是一種可行的方法。這需要一定的技術(shù)，但至少可以給我們提供了一個(gè)方向。

這張圖也是引自胡付品教授的授課內(nèi)容。中間這一塊是阿米卡星，最后才發(fā)現(xiàn)，原來它和美羅培南在一塊就沒有協(xié)同作用。但是它和頭孢他啶放在一塊，就產(chǎn)生了協(xié)同作用。因此，聯(lián)合藥敏可以告訴我們，這個(gè)病人的這個(gè)感染細(xì)菌，用阿米卡星加頭孢他啶可能是最適合的選擇，因?yàn)橛袇f(xié)同作用。

同樣，再看克拉維酸?？死S酸在前面（圖左）這個(gè)病人，可以與頭孢噻肟一起加亞胺培南產(chǎn)生協(xié)同作用。另外一個(gè)病人（圖右）是克拉維酸加頭孢他啶產(chǎn)生協(xié)同作用。當(dāng)然這里主要用的是克拉維酸加亞胺培南，此時(shí)克拉維酸要用大的劑量。

這是產(chǎn)KPC聯(lián)合NDM肺炎克雷伯菌聯(lián)合，同樣可以看到，這么多藥物放到一起，其中哪一些是可以產(chǎn)生協(xié)同作用的。

除了紙片的聯(lián)合藥敏試驗(yàn)，同樣可以用Etest去交叉、去篩選，看能不能找到哪兩個(gè)藥物聯(lián)合在一起更好。

這里有好幾份CRE聯(lián)合藥敏試驗(yàn)報(bào)告，上面這個(gè)檢測做出來的結(jié)果可以看到，肺炎克雷伯菌，亞胺培南加磷霉素。聯(lián)合藥敏，用亞胺培南加磷霉素就有效。

這個(gè)碳青霉烯類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌聯(lián)合藥敏試驗(yàn)同樣可以看到哪些可產(chǎn)生協(xié)同作用。因此可以看到，聯(lián)合藥敏是可以幫助我們解決困境的。

這是一種新藥Cefderocol，頭孢地爾，據(jù)說不會(huì)進(jìn)入中國市場。這種新型鐵載體頭孢菌素（日本鹽野義生產(chǎn)），對碳青霉烯耐藥/多重耐藥大腸埃希菌具有抗菌活性。它的療效不亞于思福妥和碳青霉烯類，但它進(jìn)入不了中國市場，因此不作過多解讀。

產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌耐藥的重要機(jī)制。我們現(xiàn)在寄希望于合成一種碳青霉烯酶抑制劑?，F(xiàn)在我們都知道，阿維巴坦能夠抑制絲氨酸酶中的A類、C類和部分D類β內(nèi)酰胺酶活性，包括ESBL、KPC、OXA-48和AmpC等，但它解決不了金屬酶類。目前只有一個(gè)臨床應(yīng)用的藥物能對金屬酶類產(chǎn)生作用，就是氨曲南。

我們知道阿維巴坦加上頭孢他啶就合成了思福妥，2019年，雷利巴坦加亞胺培南，成功合成了超級(jí)泰能，但目前尚未完成國內(nèi)的臨床注冊研究。同樣，在日本，法硼巴坦加美羅培南，合成了超級(jí)美平。

對于一直無法解決的金屬酶問題，新開發(fā)了BOS-228（氨曲南的衍生物——LYS228），它既能解決金屬酶，又能解決絲氨酸酶，但關(guān)鍵要看它對絲氨酸酶解決的能力有多強(qiáng)。如果強(qiáng)，還可行。如果不強(qiáng)，沒有太大的作用。針對同時(shí)產(chǎn)生絲氨酸酶和金屬酶的耐藥革蘭陰性菌，又有人提出，將氨曲南作為治療革蘭陰性菌復(fù)方制劑中的主藥，且能夠克服金屬酶，同時(shí)聯(lián)合阿維巴坦，克服細(xì)菌產(chǎn)生的絲氨酸酶。目前已有公司對這種藥進(jìn)行研發(fā)，并且這種藥是有可能以后在中國上市的。

新藥-Durlobactam是一種靜脈給藥的新型廣譜A類、C類和D類β內(nèi)酰胺酶（絲氨酸酶）抑制劑，可以恢復(fù)舒巴坦對中國大陸22個(gè)臨床中心收集的982株鮑曼不動(dòng)桿菌中大多數(shù)的活性；多黏菌素是同時(shí)唯一具有類似活性的藥物。美國FDA授予舒巴坦/Durlobactam合格傳染病產(chǎn)品認(rèn)證和快速審批通道資格，將舒巴坦作為主藥治療鮑曼不動(dòng)桿菌引起的HAP/VAP和血流感染。

那能不能有一個(gè)酶抑制劑，可以直接同時(shí)解決絲氨酸酶和金屬酶呢？有。新型酶抑制劑：代號(hào)VNRX 5133，能夠抑制A類、C類和D類β-內(nèi)酰胺酶活性，也可以抑制B類β-內(nèi)酰胺酶（金屬酶）活性（除了VIM）。

再看四環(huán)素類衍生物，伊拉環(huán)素和奧瑪環(huán)素。奧瑪環(huán)素很快就要在中國上市了。但是，我個(gè)人認(rèn)為它并沒有比替加環(huán)素好多少，一是其抗菌譜并不比替加環(huán)素好多少（如對MRSA的作用），二是它對CRO的作用似乎也沒有更強(qiáng)。目前主要是應(yīng)用于社區(qū)獲得性感染。

其實(shí)，大家最喜歡的還是多黏菌素。但是多黏菌素有個(gè)缺陷就是它的腎毒性。因此，目前正在探索的就是對 MDR/XDR革蘭陰性菌有效抗菌藥——沒有腎毒性的多黏菌素，其方向就是解決多黏菌素類的腎毒性問題。

可以看到，2019年我們有了思福妥，2022年，伊拉環(huán)素/奧瑪環(huán)素會(huì)上市，緊接著我們還會(huì)有頭孢吡肟和5133這個(gè)新酶抑制劑的復(fù)方制劑，預(yù)計(jì)2024年會(huì)擁有沒有腎毒性的多黏菌素。所以還是有許多新的希望來幫助我們。但是，我們也要更加清醒地認(rèn)識(shí)到，抗菌藥物的開發(fā)，永遠(yuǎn)也趕不上細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生。所以最終我們寄希望于能夠合理地用好現(xiàn)有的抗菌藥物，盡量減少耐藥菌產(chǎn)生，幫助我們解決耐藥的問題，新藥只是今后的方向之一。

本文完

排版：Jerry