副腫瘤性小腦變性（PCD）是最常見的副腫瘤性神經(jīng)系統(tǒng)綜合征之一。它是由免疫介導的小腦浦肯野細胞損傷引起的。它與多發(fā)性惡性腫瘤有關，但最常見的是乳腺和盆腔惡性腫瘤。PCD 在霍奇金淋巴瘤、胃癌、前列腺癌和小細胞肺癌患者中也有報道。PCD可在幾周內(nèi)迅速進展，并可能導致嚴重殘疾
病因?qū)W
副腫瘤性小腦變性是由免疫系統(tǒng)對惡性腫瘤產(chǎn)生的腫瘤神經(jīng)抗體引起的;這些腫瘤神經(jīng)抗體攻擊小腦中的浦肯野細胞，導致急性至亞急性小腦功能障礙
流行病學
副腫瘤性小腦變性非常罕見，被認為影響不到 1% 的癌癥患者。由于病情罕見，可用的流行病學數(shù)據(jù)有限。據(jù)推測，副腫瘤性小腦變性在女性中更常見。之所以提出這一假設，是因為這些患者中抗yo抗體的患病率很高;這些抗體主要與乳腺和婦科惡性腫瘤有關。
病理 生理
副腫瘤性小腦變性是由于腫瘤神經(jīng)抗體破壞小腦浦肯野細胞而發(fā)生的炎癥性自身免疫過程;這些抗體由免疫系統(tǒng)響應腫瘤細胞表達的蛋白質(zhì)產(chǎn)生。這種蛋白質(zhì)被稱為小腦變性相關蛋白質(zhì)2。這些抗體與小腦浦肯野細胞中存在的類似蛋白質(zhì)發(fā)生交叉反應，導致其死亡。這通常以本地化過程的形式開始。然而，它逐漸擴散到整個小腦。也有證據(jù)表明腦干受累。損傷率因患者而異，其中一些患者表現(xiàn)為急性癥狀，而更亞急性的緩慢進展過程。
在副腫瘤性小腦變性患者中檢測到多種腫瘤神經(jīng)抗體，被認為是小腦浦肯野細胞損傷的罪魁禍首。這些抗體包括抗Yo（PCA-1），抗Hu，抗Ri，抗Tr，抗VGCC，抗Ma，抗CRMP5（抗CV2）和抗mGluR， 抗 Yo 抗體，也稱為抗浦肯野細胞胞漿抗體 1 型，是最常見的檢測，通常與乳腺和婦科惡性腫瘤有關。對副腫瘤性小腦變性患者的小腦組織的組織病理學檢查顯示廣泛的炎癥、膠質(zhì)增生和浦肯野細胞丟失。
PCD是一種罕見的疾病，但是第二常見的副腫瘤表現(xiàn)，也是第二常見的免疫介導性小腦共濟失調(diào)。最早有PCD患者的文獻來自Brouwer，他在1919年描述了小腦性共濟失調(diào)與卵巢癌的關聯(lián)。自從第一次描述以來，已經(jīng)有了幾個重要的發(fā)現(xiàn)。1983年，Greenlee和Brashear首次描述了PCD與卵巢癌患者針對小腦浦肯野細胞（也稱為Yo抗體）的抗體之間的關聯(lián)。這項具有里程碑意義的研究證明了PCD的自身免疫性，并為PCD患者發(fā)現(xiàn)更多抗體（如Hu抗體、Ri抗體和Ma2抗體）及其與特定惡性腫瘤的關聯(lián)鋪平了道路?；谶@些發(fā)現(xiàn)，PCD被定義為具有自身免疫發(fā)病機制的癌癥的遠程效應。當潛在的惡性腫瘤出現(xiàn)僅限于免疫特權神經(jīng)元的蛋白質(zhì)時，可以誘發(fā)自身免疫應答。一般來說，兩種不同的機制似乎對PCD自身免疫的發(fā)展很重要。在大多數(shù)PCD患者中，細胞毒性T細胞反應似乎起著至關重要的作用。相關抗體針對細胞內(nèi)抗原，可能不是直接致病性，而是該病的生物標志物。然而，在一些PCD患者中，可以檢測到針對神經(jīng)細胞表面或突觸蛋白的抗體，例如VGCC和代謝性谷氨酸受體1-（mGluR1）抗體。這些抗體被認為具有直接致病性，因為它們會導致受體阻斷和內(nèi)化，從而導致小腦性共濟失調(diào)等癥狀。患者通常表現(xiàn)為快速進展的小腦綜合征，定義為8個月內(nèi)進展為小腦功能障礙。臨床表現(xiàn)和抗體檢測可先于相關癌癥診斷的70%-15%。此外，特異性抗體、神經(jīng)系統(tǒng)綜合征和癌癥類型之間存在很強的相關性。因此，臨床癥狀和特異性抗體的存在相結(jié)合應指導癌癥搜索。PCD通常相關的惡性腫瘤包括SCLC、婦科和乳腺癌以及霍奇金淋巴瘤。根據(jù)定義，PCD的診斷需要排除直接（例如轉(zhuǎn)移）或間接（例如凝血功能障礙）受累的癌癥，以及排除其他代謝性、醫(yī)源性或感染性病因。已經(jīng)公布了診斷標準和篩查建議，當患者出現(xiàn)急進性小腦綜合征時，應指導臨床決策。當懷疑PCD時，應盡快開始治療，包括急性免疫治療、腫瘤治療和維持免疫治療。結(jié)局通常較差，但存在差異，因為患者對急性免疫治療反應良好。
流行病學
副腫瘤性小腦變性一般罕見，但是第二常見的副腫瘤表現(xiàn)，也是第二常見的免疫介導的小腦性共濟失調(diào)。由于該病罕見，目前尚無廣泛的流行病學研究，但存在關于PNS和進行性共濟失調(diào)的單中心和基于人群的研究的證據(jù)
臨床表現(xiàn)
PCD 患者表現(xiàn)為快速進展的小腦綜合征，其前驅(qū)期包括發(fā)熱、頭痛、惡心和嘔吐。發(fā)病時癥狀通常包括對稱肢體和軀干共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙和眼球震顫，但約40%的患者最初可能出現(xiàn)不對稱性共濟失調(diào)。步態(tài)共濟失調(diào)可能是最突出或唯一的初始表現(xiàn)，但需要軀干和上肢在數(shù)月內(nèi)影響軀干和上肢，以確定快速進展性小腦綜合征的診斷。一般而言，癥狀進展為小腦功能障礙，伴日常生活活動嚴重受損，在病情穩(wěn)定前8個月內(nèi)，大多數(shù)患者只能坐輪椅
小腦性共濟失調(diào)伴有其他臨床特征是重要的臨床證據(jù)，因為它們指向相關的抗體和潛在的惡性腫瘤。
孤立的快速進展小腦綜合征通常與Yo-抗體（也稱為PCA-1，浦肯野細胞抗體1）、DNER-（Tr/delta/Notch樣表皮生長因子相關受體）和mGluR1抗體有關。溜溜抗體與卵巢癌或乳腺癌有關，可以在約80%的患者中檢測到。DNER抗體與霍奇金淋巴瘤相關（見于80%的患者），mGluR1抗體與血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關（約30%的患者檢出）
約20%的Yo抗體合并孤立性小腦性共濟失調(diào)患者可檢測到認知缺陷。
彌漫性更強的腦脊髓炎的癥狀與Hu抗體和SCLC有關
視陣攣或喉痙攣提示Ri抗體和卵巢癌、乳腺癌或小細胞肺癌。
當LEMS發(fā)生小腦性共濟失調(diào)時，應懷疑VGCC和SCLC。
但需要注意的是，VGCC抗體也可能存在于小腦變性中，而無潛在惡性腫瘤。
SOX-1抗體有助于識別存在潛在SCLC的患者，因為SOX-1的存在對SCLC的特異性為100%，敏感性為49%
結(jié)論
副腫瘤性小腦變性是一種罕見但具有破壞性的疾病。PCD 患者的診斷和管理需要詳細的知識和跨學科的方法。在少數(shù)患者中，新發(fā)現(xiàn)的與快速進展的小腦綜合征相關的抗體已被描述，因此難以估計臨床意義并擴大了鑒別診斷的范圍。最近公布的診斷標準有助于確定PCD的診斷，并指導腫瘤篩查和治療方法。存在主要基于免疫療法和腫瘤治療的一般治療方法，但缺乏證據(jù)。因此，在未來的研究中必須解決幾個方面：（1）必須澄清最近描述的與快速進展的小腦綜合征相關的抗體的重要性，并檢測這些抗體的可能致病作用，（2）應開發(fā)抗體介導的PCD的靶向治療，以及（3）需要大規(guī)模，多中心，多國家的研究來評估不同的治療方案和預后因素。
評估
影像學研究
懷疑患有副腫瘤性小腦變性的患者應接受腦部影像學檢查和計算機體層成像 （CT） 和磁共振成像 （MRI），以排除出血性卒中、原發(fā)性和繼發(fā)性腦腫瘤以及缺血性卒中，作為初始病情檢查的一部分。PCD 患者的腦部 MRI 通常正常，但隨著疾病的進展，可顯示小腦萎縮。氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層掃描可顯示疾病早期活動增加。 正電子發(fā)射斷層掃描-計算機斷層掃描 （PET/CT） 對于檢測潛在的惡性腫瘤至關重要。
腦脊液分析
副腫瘤性神經(jīng)系統(tǒng)綜合征患者常有輕度腦脊液細胞增多、蛋白升高和/或寡克隆條帶。這些發(fā)現(xiàn)既不敏感也不特異。
副腫瘤性抗體檢測
抗喲（PCA-1）：這是PCD中最常見的腫瘤神經(jīng)抗體，通常與乳腺癌和卵巢癌有關。
抗胡：小細胞肺癌、前列腺癌、精原細胞瘤睪丸癌。
抗Ri：乳腺癌、卵巢癌和小細胞肺癌
抗TR：霍奇金淋巴瘤
抗VGCC：小細胞肺癌和淋巴瘤
抗Ma2：小細胞肺癌和睪丸癌
抗CRMP5（抗CV2）：小細胞肺癌和胸腺瘤
抗mGluR1：霍奇金淋巴瘤。
要診斷出確診性 PCD 患者，患者必須有嚴重的小腦癥狀，腦部 MRI 正常，并且患者還必須有中度殘疾，修正蘭金量表 （MRS） 至少得分為 12，除了在癥狀發(fā)作后 3 年內(nèi)確定的癌癥診斷外，還必須存在闌尾和軀干共濟失調(diào)的臨床證據(jù)。有小腦癥狀和可檢測到的腫瘤神經(jīng)抗體的患者也被認為具有確定性 PCD。
治療/管理
副腫瘤性小腦變性的治療主要依賴于潛在惡性腫瘤的早期識別和治療。還推薦免疫治療，包括全身性皮質(zhì)類固醇、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換、環(huán)磷酰胺、他克莫司和利妥昔單抗，反應程度不同。無論使用免疫療法，接受原發(fā)性惡性腫瘤治療的患者都有更好的結(jié)果。據(jù)我們所知，沒有治療PCD的隨機對照臨床試驗，這可能是由于該疾病的患病率非常低。
鑒別診斷
對于表現(xiàn)為中樞性共濟失調(diào)的患者，重要的是排除更常見的病因，即占位性病變和影響小腦的血管損傷。區(qū)分副腫瘤性小腦變性與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病也很重要，而不是以類似的方式出現(xiàn)。這些可分為：
脫髓鞘疾病，如多發(fā)性硬化癥
自身免疫性疾病，例如谷氨酸脫羧酶相關的小腦變性、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和白塞病
非典型中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：克雅氏病，進行性多灶性白質(zhì)腦病。
代謝紊亂：維生素 B12 缺乏、酒精相關性韋尼克腦病、乳糜瀉
預后
副腫瘤性小腦變性預后較差，PCD患者出現(xiàn)數(shù)周至數(shù)月的進行性癥狀，大多數(shù)患者的癥狀在發(fā)病6個月后會穩(wěn)定下來，此時大多數(shù)患者已明顯殘疾，要么坐輪椅，要么臥床。與具有抗Tr抗體和抗Ri抗體的患者相比，具有抗Yo抗體和抗Hu抗體的患者具有更嚴重的癥狀，并且對治療的抵抗力更強，并且總生存期更差。
并發(fā)癥
延遲識別和治療副腫瘤性小腦變性可導致嚴重殘疾。一旦疾病達到倦怠狀態(tài)，對小腦的損害是不可逆轉(zhuǎn)的。潛在惡性腫瘤診斷的延遲可導致癌癥進展，并伴有顯著的發(fā)病率和死亡率。
小腦疾病會導致步態(tài)不穩(wěn)，經(jīng)常跌倒，并可能導致受傷和嚴重殘疾。PCD是一種罕見的疾病，沒有循證治療指南。沒有已知的預防措施，治療結(jié)果不一致。與任何神經(jīng)系統(tǒng)疾病一樣，早期識別癥狀并尋求專業(yè)幫助是早期診斷和更好結(jié)果的關鍵。
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