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Lambert-Eaton肌無力綜合征（LEMS）是一種累及神經(jīng)肌肉接頭的疾病，由于患者血液中產(chǎn)生了抗突觸前膜電壓依賴性的鈣通道（VGCC）抗體導(dǎo)致突觸前膜乙酰膽堿釋放減少，從而引起特定的臨床與電生理表現(xiàn)。50％-60％的LEMS患者合并腫瘤，是神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（PNS）的一種，被稱為腫瘤性LEMS（T-LEMS），最常合并的腫瘤為肺小細(xì)胞肺癌（SCLC），其他腫瘤較少見，包括前列腺癌、白血病、淋巴瘤等。而另一部分LEMS患者經(jīng)過長期隨訪未發(fā)現(xiàn)腫瘤被認(rèn)為是非腫瘤性LEMS（NT-LEMS），其發(fā)病機制尚不明確。雖二者臨床表現(xiàn)相似，但預(yù)后截然不同，確診后的側(cè)重點也不同，半數(shù)以上的NT-LEMS患者通過免疫治療可達(dá)到完全緩解，疾病并不影響生存期，所以診斷后更側(cè)重于治療；而T-LEMS患者診斷后除癥狀治療外則需制定詳細(xì)的腫瘤篩查計劃，發(fā)現(xiàn)腫瘤后抗腫瘤治療是T-LEMS的首選治療手段。僅有5％左右的T-LEMS患者中LEMS與腫瘤同時被診斷，而86％左右的T-LEMS患者LEMS癥狀在腫瘤出現(xiàn)前出現(xiàn)，故在LEMS確診時未發(fā)現(xiàn)腫瘤也不能簡單將其診斷為NT-LEMS，且對腫瘤出現(xiàn)前的T-LEMS應(yīng)用免疫抑制治療可能加速潛在腫瘤的生長，故對二者進(jìn)行鑒別診斷至關(guān)重要。由于LEMS相對少見，國內(nèi)主要為回顧性研究，其內(nèi)容主要側(cè)重于對LEMS的臨床表現(xiàn)、電生理表現(xiàn)及治療的探討，尚無針對N-LEMS與NT-LEMS的鑒別診斷研究，而國外對二者的差異已有多項研究，包括發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、血清學(xué)指標(biāo)等方面，本文對二者就這些方面做一綜述。

LEMS臨床表現(xiàn)主要為四肢波動性近端力弱，腱反射減低或消失，自主神經(jīng)功能障礙三聯(lián)征。肢體力弱往往以雙下肢起病，晨起癥狀較重，活動后可使癥狀減輕。自主神經(jīng)功能障礙最常見的癥狀為口干，其次為便秘、勃起障礙（男性患者）、出汗異常等。與重癥肌無力（MG）表現(xiàn)不同，單純的眼外肌受累并不常見。在電生理上雖然部分LEMS患者針極肌電表現(xiàn)為肌源性損害，但其最具特征的電生理表現(xiàn)為靜止時運動波幅普遍下降，短暫強直運動后波幅升高（大于100％），低頻刺激波幅遞減（≤5Hz，遞減大于10％），高頻刺激波幅遞增（≥10Hz，遞增大于100％）。臨床三聯(lián)征加上電生理三聯(lián)征即使在VGCC抗體陰性的情況下亦可診斷LEMS。

VGCC由α1、α2、β、γ、δ五個亞基組成，其中α1亞基是形成鈣離子內(nèi)流通道孔的關(guān)鍵部位。VGCC共分6亞型，分別為P、Q、N、L、T、R，因為Q型電生理特點與P型相似且易失活，故常以P/Q表示。P/Q型、N型、R型VGCC廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)中，參與神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞與釋放，其中神經(jīng)肌肉接頭處的乙酰膽堿釋放主要依賴于P/Q型VGCC。約85％-90％的LEMS患者可檢測出抗P/Q型VGCC抗體，在T-LEMS與NT-LEMS無明顯差異。P/Q型VGCC抗體已被證明是致病的，將此抗體被動轉(zhuǎn)移入大鼠體內(nèi)，可使其產(chǎn)生類似于LEMS的臨床與電生理表現(xiàn)；小鼠P/Q型VGCC突變亦可產(chǎn)生與LEMS相似的臨床與電生理表現(xiàn)。最新的研究應(yīng)用含有LEMS患者的IgG的培養(yǎng)液培養(yǎng)神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元的電壓依賴的突觸胞吐效率明顯下降，而相同的培養(yǎng)方法用于P/Q型VGCC敲除的神經(jīng)元則無效果，進(jìn)一步證實了抗體通過P/Q型VGCC致病。在神經(jīng)肌肉接頭，P/Q型VGCC抗體的存在限制VGCC功能，使突觸前膜Ca離子內(nèi)流減少，繼而乙酰膽堿量子釋放減少，神經(jīng)肌肉接頭的安全系數(shù)下降，從而引起一系列的臨床與電生理表現(xiàn)。同樣在自主神經(jīng)系統(tǒng)，由于P/Q型VGCC功能受抑導(dǎo)致自主神經(jīng)節(jié)前纖維（交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)）與節(jié)后纖維（副交感神經(jīng)）乙酰膽堿釋放減少而引起相應(yīng)的自主神經(jīng)功能不全的癥狀。

目前抗體產(chǎn)生的原因尚不明確。對于T-LEMS患者，腫瘤細(xì)胞（特別是SCLC）表面亦表達(dá)P/Q型VGCC抗原，所以T-LEMS抗體的產(chǎn)生與免疫交叉反應(yīng)有關(guān)，此類患者在腫瘤治療后LEMS患者癥狀亦明顯改善，且合并LEMS的SCLC患者較不合并LEMS的SCLC的患者生存期延長，說明T-LEMS的產(chǎn)生可能與腫瘤患者的免疫監(jiān)視功能增強相關(guān)，而NT-LEMS患者的抗體產(chǎn)生機制尚不明確。

P/Q型VGCC不僅存在于神經(jīng)肌肉接頭，亦存在于小腦浦肯野細(xì)胞及顆粒細(xì)胞表面，T-LEMS與副腫瘤性小腦變性（PCD）共病也多有報道。尸檢證實，T-LEMS合并PCD患者的小腦分子層P/Q型VGCC減少70％-80％，剩余的小腦P/Q型VGCC與內(nèi)源性的IgG結(jié)合比例升高；而單純T-LEMS患者則未出現(xiàn)小腦P/Q型VGCC的減少。24％-41％的PCD（合并/不合并LEMS）患者血清中可檢測出P/Q型VGCC抗體，其中部分患者CSF中P/Q型VGCC抗體升高，且部分有鞘內(nèi)合成該抗體的證據(jù)。既然存在相同的抗體，為什么僅小部分T-LEMS合并PCD呢？為什么NT-LEMS合并小腦癥狀者少見？有以下推測：T-LEMS與PCD的發(fā)病均與SCLC相關(guān)，故二者共病的機率升高，而NT-LEMS觸發(fā)抗體產(chǎn)生的抗原不明；另外，雖檢測到的抗體相同，不同組織觸發(fā)抗體的抗原表位可能不同，從而產(chǎn)生的不同臨床效應(yīng)。有研究將PCD合并LEMS患者與單純LEMS患者的含有VGCC抗體的血清IgG分別注入小鼠CSF，接受前者IgG的小鼠產(chǎn)生了明顯的共濟失調(diào)，而接受后者的小鼠則不產(chǎn)生共濟失調(diào)，也證明了PCD合并LEMS患者的P/Q型VGCC抗體可能存在特殊的抗原表位。在臨床上T-LEMS合并PCD患者，腫瘤治療后，T-LEMS癥狀好轉(zhuǎn)，而PCD癥狀無緩解，同時PCD患者小腦存在浦肯野細(xì)胞丟失，小腦皮質(zhì)膠質(zhì)化等特點，故也有推測PCD的發(fā)病主要是由T細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)介導(dǎo)，而PCD患者出現(xiàn)P/Q型VGCC抗體也可能繼發(fā)于細(xì)胞免疫反應(yīng)。

目前對于LEMS的分型缺乏有效的生物學(xué)標(biāo)志物，那么以往研究如何界定T-LEMS與NT-LEMS？在診斷LEMS時根據(jù)腫瘤的合并情況顯然是不可靠的，所以對NT-LEMS的診斷主要依靠隨訪。關(guān)于隨訪時限尚無明確定論，且是否發(fā)現(xiàn)腫瘤就可將其類型歸為T-LEMS？由于T-LEMS是PNS的一種，故其應(yīng)符合PNS的相關(guān)特點。2004年Graus等對PNS（包括T-LEMS）制定了一系列診斷推薦標(biāo)準(zhǔn)，其中建議確定的PNS應(yīng)符合以下特點：典型的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與腫瘤間隔5年以內(nèi)；通過治療腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征可緩解；存在腫瘤抗神經(jīng)元抗體。由此可見，確診LEMS之后5年以上未發(fā)現(xiàn)腫瘤診斷NT-LEMS的可能性更大一些。目前對NT-LEMS患者的研究隨訪平均期限在3-5年，且腫瘤抗神經(jīng)元抗體陰性。有些研究在對LEMS隨訪期間發(fā)現(xiàn)腫瘤，但非SCLC，且切除腫瘤后LEMS無改善，亦劃入NT-LEMS的范疇。

4.1 臨床表現(xiàn)  一項對227例LEMS患者的總結(jié)分析表明，在發(fā)病年齡方面，NT-LEMS組比T-LEMS組的中位發(fā)病年齡輕（分別為49歲和58歲）；性別組成方面，T-LEMS患者男性發(fā)病較多（70％），而NT-LEMS患者組男女發(fā)病無明顯差異；從起病到診斷LEMS的中位時間NT-LEMS患者（13.5月）明顯長于T-LEMS患者（5月）；T-LEMS患者組體質(zhì)量下降比例高于NT-LEMS患者組；NT-LEMS患者更易伴隨其他自身免疫性疾病。另外吸煙在T-LEMS患者中比例明顯升高。有研究表明，NT-LEMS最常見的合并疾病為甲狀腺功能亢進(jìn)，其次為胰島素依賴性的糖尿病，其他易合并的自身免疫病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、惡性貧血等。一些NT-LEMS患者在發(fā)病前可存在不同程度的感染史，接種流感疫苗誘發(fā)的LEMS亦有報道。值得一提的是LEMS合并MG（具有血清學(xué)證據(jù)）已多有報道，且多數(shù)不合并腫瘤。與NT-LEMS患者易合并其他免疫系統(tǒng)疾病相對應(yīng)的是T-LEMS患者合并其他類型PNS，除了最常見的PCD，斜視-眼陣攣-肌陣攣綜合征、副腫瘤性感覺神經(jīng)元病、邊緣葉腦炎等亦有報道。

圖1：NT-LEMS患者在3個月（A）和12個月（B）時的癥狀分布情況，以及 SCLC-LEMS患者在3個月（C）和12個月（D）時的癥狀分布情況；百分比描述了在給定時間范圍內(nèi)出現(xiàn)該部位受累的患者的大致比例；NT=非腫瘤；LEMS=Lambert-Eaton肌無力綜合征；SCLC=小細(xì)胞肺癌；引自：Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ. Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. Lancet Neurol. 2011 Dec;10(12):1098-107.

4.2 LEMS腫瘤相關(guān)預(yù)測評分  基于以往的臨床研究結(jié)果，Titulaer等制定了荷蘭英國LEMS腫瘤相關(guān)預(yù)測評分（DELTA-P），并做了敏感性與特異性的研究。存在以下臨床情況DELTA-P評分增加1分：球部癥狀（吞咽困難、飲水嗆咳、構(gòu)音障礙、頸肌無力等）；勃起功能障礙（男性患者）；體質(zhì)量下降≥5％；吸煙史；發(fā)病年齡＞50歲；Karnofsky功能狀態(tài)評分0-60分。評分0-1時存在SCLC的幾率為0-2.6％，基本可排除T-LEMS，而評分在3-6分時存在SCLC的幾率分別為83.9％、93.5％、96.6％、100％。該項評分較簡易且容易操作，但其研究人群基于荷蘭與英國患者，在國內(nèi)尚需進(jìn)一步驗證。

圖2：DELTA-P評分；引自：Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ. Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. Lancet Neurol. 2011 Dec;10(12):1098-107.

4.3 抗膠質(zhì)細(xì)胞核抗體（AGNA）/SOX1抗體  Graus等在24例PNS患者血清中發(fā)現(xiàn)了能使大鼠小腦浦肯野細(xì)胞層的Bergmann膠質(zhì)細(xì)胞核著色的一種抗體，當(dāng)時并未發(fā)現(xiàn)其抗原，故命名為抗膠質(zhì)細(xì)胞核抗體，其研究發(fā)現(xiàn)此種抗體在T-LEMS患者中的比例較其他類型的PNS比例高，且在NT-LEMS患者中未發(fā)現(xiàn)此種抗體。而在接下來的一項研究中，Graus等發(fā)現(xiàn)此種抗體的抗原為SOX1，SOX屬于發(fā)育轉(zhuǎn)錄因子的大家族，可分為A-H型，SOX1屬于SOXB型，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中表達(dá)活躍而在成人除了少數(shù)部位仍活躍表達(dá)外，其余表達(dá)下調(diào)，其中在成人小腦的Bergmann膠質(zhì)細(xì)胞有表達(dá)。經(jīng)研究證實，SOX1存在于SCLC細(xì)胞表面，故T-LEMS患者血清中可檢測出SOX1抗體，陽性率可達(dá)64％，并再次證實了NT-LEMS患者中不存在此類抗體。但是在腫瘤出現(xiàn)之前的T-LEMS是否可以檢測出此抗體，即此抗體是否對腫瘤有預(yù)測的價值，還需要進(jìn)一步前瞻性的研究證實。

4.4 腫瘤抗神經(jīng)元抗體  由于腫瘤表達(dá)部分抗原與神經(jīng)系統(tǒng)某些成分存在交叉免疫性，故產(chǎn)生腫瘤抗神經(jīng)元抗體。不同類型的腫瘤抗神經(jīng)元抗體與腫瘤類型相關(guān)。研究表明，抗Hu抗體在SCLC患者中表達(dá)較高，可出現(xiàn)在30％左右的SCLC合并LEMS患者中，同時應(yīng)用ELISA法同時檢測抗SOX1抗體與抗Hu抗體可提高T-LEMS的診斷敏感性，且方法較簡便或可適合于臨床篩查。

4.5 HLA多態(tài)性  HLA多態(tài)性目前已證實與多種自身免疫病的遺傳易感性相關(guān)。2000年P(guān)arsons等研究證實，HLA II分子中的DR3和DQ2與NT-LEMS相關(guān)。2001年一項對19例白人NT-LEMS患者HLA多態(tài)性研究表明，單體型HLA-B8-DR3-DQ2在NT-LEMS患者中明顯高于對照組，而上述三種分子在MG白人患者中亦有較強的相關(guān)性，在T-LEMS患者中與對照組無異。而在少數(shù)HLA-B8陽性的T-LEMS患者中其診斷LEMS后的生存期明顯長于HLA-B8陰性的T-LEMS患者，所以認(rèn)為HLA-B8陰性的吸煙患者是T-LEMS的較強的預(yù)測指標(biāo)且表明預(yù)后不良。我國尚缺乏LEMS患者HLA分子多態(tài)性研究的數(shù)據(jù)。

4.6 抗體對P/Q型VGCCα1亞基不同結(jié)構(gòu)域的反應(yīng)性  α1亞基是VGCC的主要功能區(qū)域，其有4個結(jié)構(gòu)域（I-IV）。有研究表明，90％抗體與結(jié)構(gòu)域IV反應(yīng)的LEMS患者不合并腫瘤，對鑒別T-LEMS與NT-LEMS有意義。但由于其樣本量較小，尚需進(jìn)一步驗證，且檢測方法復(fù)雜，不適用于臨床篩查。

綜上所述，本文主要綜合了國內(nèi)外對T-LEMS與NT-LEMS在發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、血清學(xué)等方面的研究結(jié)果，為臨床醫(yī)生對LEMS分型提供一定的參考，判斷出患者存在腫瘤的危險性高低，從而制定相應(yīng)的腫瘤篩查計劃與治療策略，以使患者最大程度受益。雖然研究取得了一定進(jìn)步，但對于鑒別腫瘤出現(xiàn)前的T-LEMS與NT-LEMS仍缺乏公認(rèn)且便于操作的“金標(biāo)準(zhǔn)”，且多數(shù)研究基于國外人群，我國NT-LEMS患者所占比例、臨床特點、合并疾病以及遺傳易感性等方面是否也具有同國外人群相似的特點，以及DELTA-P評分是否適用于我國人群尚需要進(jìn)一步研究證實。