自1960年Nisonoff 及其合作者首次提出雙特異抗體（BsAb）的概念以來，隨著基因工程、免疫學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域的不斷進(jìn)步和發(fā)展，BsAb的技術(shù)平臺以及產(chǎn)品研發(fā)不斷發(fā)展創(chuàng)新，特別是近幾年具有井噴式的發(fā)展。據(jù)報(bào)道，目前已經(jīng)有超過100多種雙特異抗體平臺，而且還在不斷增加中。本文我們將了解一下雙特異抗體在腫瘤治療相關(guān)方面的世界格局及中國現(xiàn)狀。
抗腫瘤雙特異抗體的蓬勃發(fā)展
截至到2020年，已經(jīng)有193項(xiàng)雙特異抗體臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中，其中在中國發(fā)起或者由中國公司參與的有79項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)。目前中國已經(jīng)是全球第二多的雙特異抗體研究的國家，其中美國排名第一（圖1）。在中國，這些臨床實(shí)驗(yàn)多數(shù)集中于北京，廣東，河南，臺灣，山東，浙江和上海（圖1B）。
圖1：抗腫瘤雙特異抗體臨床實(shí)驗(yàn)格局
據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前多數(shù)雙特異抗體處于臨床I期（n=161）,處于I/II, II和III期的相對較少（圖2A）。在國際上，雙特異抗體的臨床研究起始于2014年（圖2B），這主要得益于Blincyto的獲批上市，而中國起步相對較晚，主要是從2017年開始爆發(fā)（圖1C）。在這些臨床實(shí)驗(yàn)中，多數(shù)正在招募中，而且有些因?yàn)楦鞣N原因處于暫停狀態(tài)（圖2D-F）
圖2：雙特異抗體臨床發(fā)展概況（A-C），招募情況（D-F），作用機(jī)制概況（Ｇ－Ｉ）和靶點(diǎn)統(tǒng)計(jì)（J-L）
臨床中雙特異抗體作用機(jī)制概況
根據(jù)不同的分類方法，雙特異抗體作用機(jī)制有不同的分類，本文中，做個根據(jù)功能進(jìn)行分類，主要將臨床中的雙特異抗體分為6類，具體如下表所示：
在國際上，目前雙特異抗體的研究主要集中于對T細(xì)胞招募和激活（圖2G），因此其對應(yīng)的靶點(diǎn)主要是CD3相關(guān)（圖2J-K）。有中國公司參與或者在中國發(fā)起的研究，多數(shù)集中于對免疫檢查點(diǎn)的雙重阻斷（圖2I），因此其靶點(diǎn)主要與PD-1或者PD-L1相關(guān)（圖2L）
表２：雙特異抗體作用機(jī)制分類其其相關(guān)雙特異抗體
雙特異抗體治療腫瘤類型的格局
從統(tǒng)計(jì)結(jié)果來看，中國雙特異抗體治療的腫瘤更具有中國特色。國際上，雙特異抗體治療的實(shí)體瘤（58％）和血液瘤（42%）旗鼓相當(dāng)，其中血液瘤中主要為淋巴瘤和白血病兩大類（圖3A）；而在中國，雙特異抗體的研究更多集中于實(shí)體瘤（91%），而血液瘤僅占9%（圖3B）。
從臨床中心設(shè)計(jì)方面來看，國際雙特異抗體研究中，多中心設(shè)計(jì)占絕大多數(shù)（85%），而中國臨床設(shè)計(jì)中，多中心臨床實(shí)驗(yàn)為46%（圖2D-E）。
在實(shí)體瘤中，國際上的相關(guān)研究更集中于乳腺癌（n=40）,肺癌（n=36）和胃癌（n=31）；而于中國相關(guān)的雙特異抗體主要集中于胃癌（n=18），膀胱癌（n=10），膽道癌（n=8）和鼻咽癌（n=6）（圖2C和2D）
圖3：雙特異抗體治療的腫瘤類型的格局
總結(jié)
參考文獻(xiàn)：
1、Zhonghan Zhang , Fan Luo, Jiaxin Cao et al. Anticancer bispecific antibody R&D advances: a study focusing on research trend worldwide and in China.J Hematol Oncol 2012
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