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ADC藥物三個核心結(jié)構(gòu)，單克隆抗體、連接子以及高效小分子細胞毒藥物。ADC藥物又被喻為“魔法子彈”或者“魔法火車”，“火車頭”即單克隆抗體，“鉸鏈”為我們的連接子Linker，“車廂”就是高效的細胞毒藥物?！盎疖囶^”滿載殺傷藥物直奔腫瘤細胞表面，通過和腫瘤細胞表面的靶抗原結(jié)合，內(nèi)吞或者內(nèi)化作用進入腫瘤細胞，通過釋放細胞毒藥物從而殺傷腫瘤細胞。新型的ADC藥物連接子具有可裂解性，載荷具有高的膜通透性，旁殺周圍腫瘤細胞，發(fā)揮獨特的旁觀者效應(yīng)，從而具有更強和更廣泛的抗腫瘤作用。此外，ADC藥物還具有激活DC細胞和NK細胞、從而觸發(fā)的ADCC效應(yīng)，補體相關(guān)的CDC效應(yīng)，樹突細胞相關(guān)細胞凋亡的ICD效應(yīng)機制，ADC藥物的問世同時打破了傳統(tǒng)化療及靶向治療的局限性。

ADC藥物的上市之路充滿曲折，早在上世紀80年代科學(xué)家們已經(jīng)開始了ADC藥物的研發(fā)，直到2000年FDA才獲批了第一個作用于急性髓性白血病的ADC藥物吉妥珠單抗（Mylotarg）。很遺憾在2010年，因為它的毒副反應(yīng)以及并未發(fā)現(xiàn)顯著的生存獲益，于6月被FDA勒令撤市。直到2017年重新進行藥物劑量調(diào)整和治療方案的優(yōu)化，才得以重新獲批。第一代ADC藥物上市一波三折，也看到它的結(jié)構(gòu)設(shè)計仍存在局限性，例如：鼠源性的抗體，免疫原性強，連接子不夠穩(wěn)定，副反應(yīng)大，藥物效力不足等等，為之后的ADC藥物研發(fā)，平衡有效載荷、劑量限制毒性方面提供了重要的示警作用。

第二代ADC代表藥物T-DM1，第一個作用于實體腫瘤的HER2-ADC藥物，在2013年FDA獲批上市?；贓MILIA研究的陽性結(jié)果，T-DM1成為HER2陽性晚期乳腺癌二線的標準治療方案。遺憾是T-DM1在晚期胃癌二線方面的研究并未取得陽性終點，主要藥物不可裂解的linker所致，而胃癌存在更大HER2陽性異質(zhì)性，第二代ADC結(jié)構(gòu)上雖多方面的優(yōu)化，但仍具局限性。

隨著抗體制備技術(shù)的不斷成熟、高效能細胞毒藥物的設(shè)計開發(fā)。新一代ADC藥物從各方面各細節(jié)都有了結(jié)構(gòu)優(yōu)化和升級。

ADC藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化歷程

ADC藥物也從最早的血液腫瘤擴展到了當下的實體腫瘤，至今國際上研發(fā)的ADC藥物有160多種，其中50多種終止了研發(fā)。正式獲批于臨床的也僅有15款藥物，美國有13款，中國有5款A(yù)DC在國內(nèi)獲批，包括作用于乳腺癌的T-DM1、SG及T-DXd，作用于急性髓性白血病的Adcetris，以及國產(chǎn)原研的RC48維迪西妥單抗。

目前已獲批上市的ADC藥物

靶抗原是ADC藥物識別腫瘤細胞的重要方向，需考慮因素有：細胞表面密度，內(nèi)化能力，異質(zhì)性表達，正常組織的表達等，靶標分為驅(qū)動基因靶點和非驅(qū)動基因靶點，HER2是目前最重要的實體瘤靶點，同時也是一個驅(qū)動基因，可以驅(qū)動多種類型腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

HER2陽性的乳腺癌治療經(jīng)歷了單靶、雙靶、TKI以及ADC藥物時代，抗HER2靶向治療取得了非常好的療效，但抗HER2治療耐藥后的生存瓶頸未能滿足臨床需求，在晚期乳腺癌患者一線治療CLEOPATRA研究，曲帕雙靶的中位PFS可達18.7個月，相比之下二線治療療效有限，進展后的PFS縮減至8-12個月。隨著新一代ADC藥物T-DXd的出現(xiàn)，突破了HER2陽性乳腺癌的生存瓶頸。DB-01研究顯示，在HER2陽性晚期乳腺癌既往中位治療六線的患者中，T-DXd的ORR可達61.4%，mPFS為19.4個月。在晚期二線的DB-03研究結(jié)果令人驚艷，T-DXd頭對頭對比T-DM1，中位PFS延長至對照組的將近4倍，HR=0.28，P=10^-22。基于DB-03的亮眼數(shù)據(jù)，2022年NCCN指南已將T-DXd列入HER2陽性晚期乳腺癌二線的標準治療推薦，T-DM1僅作為可選的方案。

國際指南引入國內(nèi)后往往被中國化，并探索有中國特色的抗HER2治療新模式。TKI藥物吡咯替尼因其明確的療效、安全性和可及性，國內(nèi)在二線被廣泛應(yīng)用。當下結(jié)合中國的特色國情和臨床需求，抗HER2治療模式更傾向于單抗→TKI→ADC，在2022年CSCO BC年會中報道的一項研究，針對TKI治療失敗后使用新一代的ADC藥物，包括RC48、DS8201等，對照T-DM1具有更好的療效，可以顯著降低57%復(fù)發(fā)風險。而針對部分既往曲妥或曲帕經(jīng)治的、合并腦轉(zhuǎn)移的、帕妥不可及或不能耐受的患者，吡咯替尼或聯(lián)合曲妥大小分子使用，也是一線治療的一種選擇。ADC藥物已經(jīng)改變HER2陽性晚期乳腺癌臨床實踐及治療格局。隨著T-DXd在國內(nèi)可及，我國抗HER2治療模式將進一步與國際接軌。

新一代ADC藥物具有獨特旁觀者效應(yīng)，針對HER2低表達乳腺癌人群顯示出優(yōu)異的療效，目前認為HER2低表達，只是特定人群，而非乳腺癌獨立亞型，HER2-low是新型ADC藥物治療的Bio-marker。DB-04是T-DXd治療HER2低表達轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首項Ⅲ期研究，結(jié)果顯示，無論是HR+還是全人群，與醫(yī)生選擇的治療（TPC）相比，觀察到的PFS幾乎是兩倍延長（9.9 vs 5.1個月，P<0.001），OS有意義地延長（23.4 vs 16.8個月，P=0.001）。探索性分析,HR陰性患者也同樣有PFS和OS改善。FDA加速批準了T-DXd用于HER2低表達的適應(yīng)癥，NCCN指南同步更新了相關(guān)推薦。國內(nèi)正加速研發(fā)新型ADC藥物，維迪西妥單抗作為國產(chǎn)原研ADC藥物的代表，同樣具有明確的跨膜旁殺作用，在C003研究中，針對平均治療線數(shù)3線的患者，ORR將近40%，維迪西妥單抗中位的起效時間迅速，快速降低腫瘤負荷。首個針對國人的HER2低表達的Ⅲ期C012臨床研究正在開展，期待研究的結(jié)果。

目前在HER2低表達乳腺癌治療領(lǐng)域，T-DXd作為代表性藥物開拓了全新的治療格局，新型ADC藥物在不斷拓寬、重構(gòu)晚期乳腺癌靶向治療的邊界，甚至可能改變?nèi)橄侔┈F(xiàn)有分子分型治療的模式。

除HER2之外，驅(qū)動基因靶點還包括EGFR等，此外一些非驅(qū)動基因的靶點也是新的研究方向，如Trop-2、Nectin-4、Tissue factor、LIV1等，這些非致病特異性靶點為抗腫瘤治療提供新的思路。針對Trop-2靶點的ASCENT研究，去年ASCO進行了最終數(shù)據(jù)分析，對于mTNBC中位治療3線的患者，持續(xù)的PFS和OS的改善，結(jié)果再次證實了SG是既往接受過二線系統(tǒng)治療(至少晚期一線)三陰性晚期乳腺癌首選的治療方案。SG治療首診非TNBC，即HR或HER2陽轉(zhuǎn)陰的患者療效依然顯著。另外以Trop-2為靶點、DXd為Payload的Dato-DXd（DS-1062）治療晚期TNBC的I期研究TROPION-PanTumor01顯示，TNBC人群ORR達34%，未使用過拓撲異構(gòu)酶I抑制劑載藥ADC的TNBC人群ORR達52%。III期TROPICS-02研究將SG用于接受過內(nèi)分泌、CDK4/6抑制以及經(jīng)歷過至少2線但不超過4線化療的HR+/HER2- mBC患者，SG顯示出具有統(tǒng)計學(xué)和臨床意義的獲益，可作為治療選擇有限的激素受體陽性HER2陰性晚期多線患者群體的潛在治療。NCCN最新指南將SG作為TNBC以及HR+BC的后線治療推薦，當然對于HR+/HER2 low人群，NCCN指南仍推薦優(yōu)先考慮T-DXd。對于多線內(nèi)分泌治療±靶向治療后疾病進展的HR+/HER2陰性患者而言，除了化療之外我們或許還可以應(yīng)用T-DXd以及戈沙妥珠單抗進行治療，而這些ADC類藥物在ER+/HER2-乳腺癌中的前線治療應(yīng)用也同樣值得期待。此外，HER3 Patritumab deruxtecan及LIV1靶點的ADC，也正在晚期乳腺癌治療領(lǐng)域進行探索。

總體而言，ADC類藥物同樣改變了HR±/HER2-乳腺癌的治療格局。

（1）積極拓展靶點選擇，需求差異化發(fā)展，是未來ADC藥物研發(fā)的必經(jīng)之路。

（2）克服ADC藥物的耐藥。盡管新一代ADC藥物療效已經(jīng)足夠好，耐藥仍然是全球關(guān)注的熱點。如靶抗原的下降或者缺失，內(nèi)化途徑的缺失、溶酶體功能的異常，以及Payload的耐藥或直接外排泵出，都可能誘導(dǎo)ADC產(chǎn)生耐藥。我們是否可以尋找一些Bio-marker，以便于更好的指導(dǎo)ADC藥物的用藥順序。同樣對于不同的Payload，兩者之間作用機制不同，可避免交叉耐藥。這也意味著未來我們有可能在使用一種ADC藥物之后還可以替換另一種不同Payload載藥的ADC。這一理論在DB01研究中也得到了證實。

（3）ADC藥物的聯(lián)合治療策略。今年Trends Cancer剛發(fā)表一篇綜述強調(diào)ADC聯(lián)合治療已然成為目前研究另一方向，包括，ADC聯(lián)合免疫治療、聯(lián)合不同靶向治療（如聯(lián)合PARP抑制劑，不同的DDR聯(lián)合，聯(lián)合抗血管生成）、聯(lián)合內(nèi)分泌治療等，T-DXd聯(lián)合新型TKI藥物圖卡替尼的臨床研究也正在進行。

（4）治療線數(shù)前移,從晚期到早期。越來越多的ADC藥物在向晚期一線、輔助強化、新輔助領(lǐng)域發(fā)起沖擊，比如大家所熟悉的DB-05、DB-09、DB-11、NeoSTAR等研究。

（5）新型ADC藥物的設(shè)計研發(fā),包括降低毒副反應(yīng),并且有望進一步精準升級,目前在研的雙特異性抗體ADC、雙載藥ADC、免疫刺激載藥ADC、放射性核素ADC等都可能成為未來我們有利的武器。

總之，ADC類藥物正在改變?nèi)橄侔┑呐R床治療實踐，建立乳腺癌新的治療格局。ADC藥物在乳腺癌領(lǐng)域的未來布局也將帶來更加深遠的影響。

葉松青 教授

福建省立醫(yī)院

福建省立醫(yī)院腫瘤外科 主任醫(yī)師 行政副主任

中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會委員

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌專家委員會委員

中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會乳腺癌學(xué)組委員

?江學(xué)術(shù)帶乳腺聯(lián)盟副主任委員

福建醫(yī)學(xué)會乳腺病學(xué)分會副主任委員

《Gland Surgery》編委、《中華乳腺病雜志》特邀編委