2017年12月13日，信達(dá)生物提交的PD-1單抗信迪單抗的上市申請(qǐng)獲得CDE受理，成為首個(gè)提交上市申請(qǐng)的國(guó)產(chǎn)PD-1抗體。此前的11月2日，百時(shí)美施貴寶提交PD-1抗體Nivolumab的上市申請(qǐng)，為首個(gè)國(guó)內(nèi)申請(qǐng)上市的PD-1抗體。
臨床批件15個(gè)月后即申報(bào)上市：滾動(dòng)申報(bào)？
信迪單抗的研發(fā)代碼為IBI308，于2016年9月獲得臨床批件，僅僅15個(gè)月后即提交上市申請(qǐng)，超越君實(shí)生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州等藥企，成為首個(gè)提交上市申請(qǐng)的國(guó)產(chǎn)PD-1抗體藥物。根據(jù)臨床研究登記信息，應(yīng)為霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥，臨床時(shí)間短可能根據(jù)II期數(shù)據(jù)直接申報(bào)上市。
PD-1抗體Keytruda美國(guó)申報(bào)的策略即為滾動(dòng)申報(bào)，I期黑色素瘤直接擴(kuò)大到1000例，根據(jù)I期數(shù)據(jù)申報(bào)上市，實(shí)現(xiàn)對(duì)Opdivo的超車。但在國(guó)內(nèi)，這種情況相對(duì)少見(jiàn)，可以看出CFDA的審評(píng)策略越來(lái)越靈活。
IBI308研發(fā)過(guò)程：最初由Adimab研發(fā)
IBI308最初由Adimab研發(fā)，信達(dá)生物獲得在中國(guó)地區(qū)后續(xù)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化銷售的權(quán)利。2013年8月，信達(dá)生物與Adimab簽訂合作協(xié)議，信達(dá)生物選定治療靶點(diǎn)，Adimab利用其抗體發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化平臺(tái)開(kāi)發(fā)治療性抗體藥物，信達(dá)負(fù)責(zé)中國(guó)區(qū)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，Adimab保留美國(guó)、歐洲和日本地區(qū)權(quán)利。IBI308即為該協(xié)議的成果之一。佐證如下，信達(dá)生物的PD-1抗體美國(guó)專利已經(jīng)公開(kāi)。
US20170044260專利申請(qǐng)人為信達(dá)生物，發(fā)明人為Hemanta Baruah、俞德超等。Hemanta Baruah從2009年起即就職于Adimab，一直做到Senior Scientist，負(fù)責(zé)抗體發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化，2016年9月才離開(kāi)Adimab。US20170044260專利申請(qǐng)時(shí)間為2016年8月，說(shuō)明信達(dá)生物PD-1抗體來(lái)自Adimab。
▲ Hemanta Baruah，圖片來(lái)自LinkedIn
IBI308的設(shè)計(jì)
Adimab的抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)為獨(dú)特的酵母表面展示技術(shù)，通過(guò)對(duì)專利US20170044260的分析，判定IBI308為基于該平臺(tái)發(fā)現(xiàn)的全人源、IgG4亞型的抗體。
從PD-1抗體的國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)格局來(lái)看，Opdivo為噬菌體展示技術(shù)研發(fā)的全人源抗體，但親和力不如Keytruda；Keytruda為雜交瘤人源化抗體。百濟(jì)神州自主研發(fā)的PD-1抗體BGB-A317為雜交瘤人源化抗體，但在IgG4基礎(chǔ)上進(jìn)一步進(jìn)行工程化改造，弱化ADCC活性。信達(dá)生物的IBI308（Adimab開(kāi)發(fā)）為全人源抗體，但采用的是獨(dú)特的酵母表面展示技術(shù)，親和力則高于Opdivo和Keytruda。以下是信達(dá)生物PD-1抗體專利中給出的抗體實(shí)例的序列，具體序列可查閱專利原文。
實(shí)例中的抗體D、抗體G與PD-1的親和力高于Opdivo(Nivolumab)和Keytruda(Pembrolizumab)。
小編總結(jié)
近年來(lái)，全人源抗體的比例越來(lái)越高，Adimab通過(guò)酵母表面展示技術(shù)開(kāi)發(fā)的全人源PD-1抗體IBI308，獲得了高于雜交瘤技術(shù)來(lái)源的Keytruda的親和力。百濟(jì)神州、信達(dá)生物通過(guò)兩種不同模式，布局PD-1抗體藥物的研發(fā)。百濟(jì)神州通過(guò)自主研發(fā)，海外授權(quán)給新基獲得數(shù)億美元回報(bào)，及新基國(guó)內(nèi)腫瘤產(chǎn)品線。信達(dá)生物則引進(jìn)海外先進(jìn)技術(shù)平臺(tái)，開(kāi)發(fā)選定靶點(diǎn)的抗體藥物，然后在國(guó)內(nèi)進(jìn)行后續(xù)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。
在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上，百濟(jì)神州的PD-1抗體在IgG4的基礎(chǔ)上基因進(jìn)一步工程化改造，弱化ADCC接近零。信達(dá)生物的PD-1抗體則通過(guò)全新的酵母表面展示技術(shù)獲得，親和力高于Nivolumab、Pembrolizumab。兩者創(chuàng)新點(diǎn)有很大不同，當(dāng)然安全性（如弱ADCC）、有效性（如強(qiáng)親和力）是需要同時(shí)考慮，扎實(shí)做好結(jié)構(gòu)優(yōu)化和藥學(xué)性質(zhì)評(píng)估，是創(chuàng)新落地和商業(yè)成功的必要條件。
參考資料
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