抗體藥物·遇見未來系列：雙特異性抗體，1+1>2的腫瘤治療新貴
2016-06-03
近期生物藥領域風起云涌，Venclexta、Atezolizumab等多個新型靶向藥物取得突破性進展。這讓我們再一次意識到，技術創(chuàng)新對于生物藥開發(fā)的重要性。筆者在近期參加一些抗體/精準醫(yī)療峰會時發(fā)現(xiàn)產業(yè)界和市場都在關注著靶向藥物、特別是抗體藥方向的新型藥物種類。因此我們撰寫了《抗體藥物·遇見未來系列》報告，向大家介紹雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等新一代的抗體藥發(fā)展概況。本篇報告為系列一——“雙特異性抗體，1+1>2的腫瘤治療新貴”。雙特異性抗體是一種療效遠超普通抗體的新型靶向藥物，巨頭持續(xù)加碼和新藥不斷上市促進行業(yè)景氣度不斷上升；而國內仍處發(fā)展初期，走在最前的武漢友芝友的產品臨床試驗申請正在評審中（2016.04.14），行業(yè)將迎來小高峰。建議關注成熟型公司的投資研發(fā)動態(tài)和創(chuàng)新生物技術企業(yè)的進展，如恒瑞醫(yī)藥、麗珠集團等。
雙特異性抗體：“雙管齊下”治療腫瘤、炎癥等的抗體界新貴。雙特異性抗體（bispecific antibody, BsAb）是新型的第二代抗體，擁有兩種特異性抗原結合位點，可以同時與靶細胞和功能細胞（一般為T細胞）相互作用，進而增強對靶細胞的殺傷作用。BsAb以三功能抗體（Triomab）和雙特異性T細胞銜接器（Bispeific T cell Engager，BiTE）為代表，與普通抗體相比具備更強特異性、引導T細胞殺傷腫瘤和降低脫靶毒性等顯著優(yōu)勢，目前已經在腫瘤和炎癥等相關疾病中應用。數(shù)據(jù)顯示，BsAb殺傷腫瘤效果是普通抗體的100-1,000倍；用量最低可降為普通抗體的1/2,000，在藥效和價格上比一般抗體更具競爭優(yōu)勢。更令人驚喜的是，BsAb通過技術改進進一步地提高了治療效果、成藥穩(wěn)定性等，有效保證了臨床效果，實現(xiàn)了FDA批件零的突破。Amgen公司的Blinatumomab（商品名Blincyto）在2014年年底已經正式在美國上市。此外，仍有10余個雙特異性抗體正在開展臨床試驗?？梢灶A見，未來10年將是雙特異性抗體發(fā)展的黃金時期，不斷上市的產品和持續(xù)證實的臨床效果將持續(xù)吸引產業(yè)界和投資界的關注。
為什么關注雙特異性抗體領域？（1）兩產品成功上市，證明雙特異性抗體臨床應用的可行性。Trion Pharma公司的Catumaxomab和Amgen公司的Blinatumomab在臨床試驗中表現(xiàn)優(yōu)秀。Catumaxomab 治療惡性胸腔積液的臨床結果顯示有癥狀的患者能顯著減少為原來的1/2左右。Blinatumomab針對B細胞ALL的臨床Ⅱ期結果顯示81個病人（43%，81/189）注射兩次后達到完全緩解。兩產品相繼在藥品審批極其嚴格的歐盟EMA和美國FDA通過審批順利上市，有利地證明了BsAb是一種行之有效的抗體藥物。（2）抗體藥物趨勢性方向，多個公司不斷投資巨額布局并推進臨床試驗。雙特異性抗體是目前最為令人矚目的抗體藥研發(fā)方向。截止2015年有25個在臨床試驗階段的BsAb，并且2014年起強生、羅氏、賽諾菲等公司通過資本運作不斷加碼該領域，總投資額接近40億美元，充分表明制藥巨頭們看好該領域的發(fā)展前景和潛在價值。（3）癌癥治療利器，著力腫瘤療法大市場。BsAb在腫瘤治療中顯示出巨大潛力，目前公布的臨床試驗結果達到完全緩解療效，未來有望成為對應適應癥的一線療法，在腫瘤藥物市場中分一杯羹。（4）Blinatumomab的快速審批刺激雙特異性藥物領域研發(fā)熱情，加速行業(yè)發(fā)展。Blinatumomab審查僅2月就獲批上市，遠超F(xiàn)DA藥物平均審批周期（1年以上），相當于延長了生物藥的專利保護時間。這對于藥企來說是難以抗拒的誘惑，我們認為這將大大刺激雙特異性藥物領域研發(fā)熱情，加速行業(yè)發(fā)展。
他山之石：價值11.6億美元的雙抗平臺——Micromet公司和它的Blinatumomab。Micromet公司是BiTE技術的領導者，代表產品包括MT103（Blinatumomab）和MT201，2012年分別處于臨床Ⅱ期（Ph-B細胞ALL）和臨床Ⅰ期（轉移性激素非依賴性前列腺癌）。2003年公司登陸納斯達克，2012年被Amgen以11.6億美元收購，溢價率達到133%。公司成功開發(fā)了FDA同類首個上市的明星產品Blinatumomab，成熟技術+有效靶點選擇促使Blinatumomab成為FDA首個批準上市的雙特異性抗體，且目前適應癥仍在不斷拓展，潛在市場空間不斷上升，一舉幫助Amgen奪得雙特異性抗體霸主地位。
國內雙特異性抗體市場：玩家少，市場大，未來空間廣。目前國內雙特異性抗體領域仍處于萌發(fā)期，產品處于臨床前狀態(tài)；參與企業(yè)也比較少，先頭部隊包括麗珠集團、信達生物、武漢友芝友和博生吉。（1）麗珠集團：投資300萬美元認購AbCyte 40%股份，進軍雙特異性抗體領域。2016年2月公司投資300萬美元認購美國 AbCyte 公司發(fā)行的3千萬股A輪優(yōu)先股，用于針對多種腫瘤適應癥的單功能或雙功能抗體和細胞治療產品的研發(fā)。（2）信達生物：牽手禮來和Adimab，有望打造國內首個上市雙特異性抗體。信達生物是國內較為罕有的高端制藥企業(yè)，布局腫瘤、類風濕性關節(jié)炎、代謝病等重病領域，已有產品IBI301 進入臨床Ⅰ期。公司已和Adimab公司、禮來達成合作協(xié)議，開發(fā)包括IBI302 在內的雙特異性抗體。IBI302 主要針對實體瘤及代謝性相關疾病，其中一個靶點為信達自主研發(fā)的PD-1。信達和Adimab公司、禮來的合作能夠在技術研發(fā)和臨床試驗中取長補短，快速推進IBI302 研發(fā)進展，有望打造國內首個雙特異性抗體上市藥物。（3）武漢友芝友：院士領銜+制藥巨頭研發(fā)高管參與，專注雙特異性抗體治療腫瘤。公司具備國際化的抗體藥物研發(fā)能力，核心團隊由中國個體化醫(yī)療奠基人周宏灝院士以及曾在中美冠科生物、輝瑞等任職的周鵬飛博士帶領。目前有8個在研的雙特異性抗體藥物，其中針對乳腺癌的HER2/CD3抗體已完成成藥性研究和中試工藝研發(fā)，臨床試驗申請正在評審（2016.04.14）。（4）博生吉：與資本共舞，細胞療法為主的創(chuàng)新藥企。博生吉已經和安科生物合作開發(fā)腫瘤細胞療法。在雙特異性抗體方面，博生吉研發(fā)的針對多發(fā)性骨髓瘤的CD3/CD138 BiTE在細胞水平上展現(xiàn)了骨髓瘤細胞的殺傷作用。我們認為雙特異性抗體正是下一個腫瘤療法的風口之一，CAR-T的今天就是BsAb的明天，巨頭高投入和產品技術的成熟也將推動著行業(yè)進入黃金時期。而在這樣的大背景下，國內的雙特異性抗體領域存在巨大的機會；而領域中具備成熟的研發(fā)能力和產品線的綜合性抗體藥企業(yè)以及具備行業(yè)先發(fā)優(yōu)勢的企業(yè)必將走在前端。
投資建議：從國外2014年起強生、羅氏、賽諾菲等制藥巨頭不斷加碼雙特異性抗體領域可以看到，國內A股大型醫(yī)藥公司逐漸開始參與雙特異性抗體藥物研發(fā)將成為必然，未來3-5年內國內雙特異性抗體領域逐步開始發(fā)展是大概率事件。建議關注成熟型生物藥公司的投資研發(fā)動態(tài)和創(chuàng)新生物技術企業(yè)的進展。重點推薦公司：（1）恒瑞醫(yī)藥：國內創(chuàng)新藥龍頭，具備國際接軌的研發(fā)能力，致力于雙特異性抗體等BIC/FIC項目研發(fā)。（2）麗珠集團：從專科藥轉型生物藥領域，攜手海外資源進軍雙特異性抗體領域。同時建議關注非上市的武漢友芝友、信達生物等創(chuàng)新生物公司在雙特異性抗體領域的研發(fā)進展。
風險提示：雙特異性抗體療效不及預期的風險，企業(yè)研發(fā)進展不及預期的風險。
來源：中泰證券
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