癌癥一直是讓人談之色變的存在。癌癥為什么那么可怕呢？首先我們要明白癌癥是怎么產(chǎn)生的：人體內(nèi)的細(xì)胞總是不斷地進(jìn)行分裂，分裂到一定程度便會(huì)發(fā)生凋亡。新細(xì)胞誕生，老細(xì)胞死去，正常機(jī)體一直維持著相對(duì)平衡。而在某一些特定因素下，細(xì)胞可以不停的增殖分裂卻不會(huì)死亡，這就產(chǎn)生了癌細(xì)胞。所以隨著時(shí)間的增長(zhǎng)，細(xì)胞分裂發(fā)生問(wèn)題的幾率也越大，也就越容易得癌癥。因此，治療癌癥相關(guān)疾病一直是臨床醫(yī)學(xué)研究的重中之重。
我們本次的“主角”——自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell, NK）是人體內(nèi)重要的免疫細(xì)胞，來(lái)源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞，主要分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴結(jié)。NK細(xì)胞不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，并且在某種情況下參與超敏反應(yīng)和自身免疫性疾病。NK細(xì)胞不同于T細(xì)胞與B細(xì)胞，是先天性免疫的一部分。
腫瘤轉(zhuǎn)移是指腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵入到人體的其他部位，造成相同類型的腫瘤。癌癥相關(guān)疾病死亡的主要原因便是腫瘤發(fā)生了轉(zhuǎn)移，那么如果能夠抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移則有可能成為癌癥治療的新方法。實(shí)際上，在腫瘤轉(zhuǎn)移之前，它們可能長(zhǎng)時(shí)間都是處于休眠的狀態(tài)。當(dāng)然，這種休眠狀態(tài)得益于免疫細(xì)胞的“監(jiān)控”。
近期在Nature雜志上發(fā)表了一篇題為“Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy”的研究，揭示了自然殺傷（NK）細(xì)胞在調(diào)控由乳腺癌引起的肝轉(zhuǎn)移過(guò)程中的關(guān)鍵作用。
研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于某些癌癥，包含更多NK細(xì)胞的腫瘤的轉(zhuǎn)移更少，比如胃腸道肉瘤、胃癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌等。在小鼠的癌癥研究中也發(fā)現(xiàn)，如果小鼠體內(nèi)的NK細(xì)胞耗竭或者存在一些功能障礙將會(huì)促進(jìn)癌癥的轉(zhuǎn)移。
已知在臨床中將切除原發(fā)性腫瘤后，如果長(zhǎng)時(shí)間檢測(cè)不到擴(kuò)散的腫瘤細(xì)胞（disseminated tumour cells，DTCs）則為有效的癌癥治療，這也是目前臨床上治療癌癥的一項(xiàng)重要的挑戰(zhàn)。然而休眠的DTCs是將來(lái)腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移潛在的“種子”，因此將這些“種子”從休眠狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槎鸦顒?dòng)狀態(tài)的機(jī)制值得探究。
于是Correia及其同事決定進(jìn)一步研究休眠的DTCs的分布，組成以及動(dòng)態(tài)變化。他們采用一種的方法便是將人和小鼠的乳腺癌細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)，并研究這些細(xì)胞的基因表達(dá)譜。他們意外發(fā)現(xiàn)，當(dāng)這些細(xì)胞在轉(zhuǎn)移經(jīng)過(guò)肝臟時(shí)，腫瘤細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)。接下來(lái)，作者評(píng)估了在這些休眠的腫瘤細(xì)胞附近的細(xì)胞表達(dá)的基因。最后的數(shù)據(jù)表明這些基因與NK細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)相關(guān)。
Correia的研究團(tuán)隊(duì)又想到可以將肝臟附近的腫瘤細(xì)胞與非腫瘤細(xì)胞的區(qū)域進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞是唯一一種在這些休眠的腫瘤細(xì)胞中數(shù)量增加的腫瘤細(xì)胞，這就表明了NK細(xì)胞在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞休眠中起到非常重要的作用。
（圖片來(lái)源：nature）NK細(xì)胞介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞休眠
此外，Correia還發(fā)現(xiàn)在小鼠腫瘤模型中，如果肝臟中NK細(xì)胞的含量降低則會(huì)造成更高水平的癌細(xì)胞向肝臟轉(zhuǎn)移。這個(gè)時(shí)候，使用細(xì)胞因子IL-15增強(qiáng)NK細(xì)胞，則會(huì)阻止癌細(xì)胞在肝臟的擴(kuò)散，使肝臟中的腫瘤細(xì)胞保持休眠的狀態(tài)。
在與休眠腫瘤細(xì)胞相關(guān)的肝臟環(huán)境中也發(fā)現(xiàn)了NK細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子干擾素-γ（IFN-γ）。Correia提到，在體外直接添加IFN-γ也可以促進(jìn)癌癥細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)。
既然NK細(xì)胞在阻止癌細(xì)胞擴(kuò)散中起到至關(guān)重要的作用，那么是否由于一些因素破壞了NK細(xì)胞，從而促進(jìn)了癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移呢？這就要提到Correia他們的另一個(gè)發(fā)現(xiàn)了：即當(dāng)腫瘤細(xì)胞從休眠狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钴S狀態(tài)時(shí)，在小鼠的肝臟中活化的肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells）的數(shù)量會(huì)增加。肝星狀細(xì)胞呈梭形或者多邊形，正常情況下為靜止?fàn)顟B(tài)，而當(dāng)肝臟受到炎癥或者機(jī)械刺激等損傷時(shí)，則會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨癄顟B(tài)。
（圖片來(lái)源：Nature Reviews）肝星狀細(xì)胞形態(tài)
然而，他們發(fā)現(xiàn)活化的肝星狀細(xì)胞積累與NK細(xì)胞的減少是同時(shí)發(fā)生的，并且發(fā)現(xiàn)肝臟受到損傷是在腫瘤形成前。這個(gè)結(jié)果表明：活化的肝星狀細(xì)胞通過(guò)抑制NK細(xì)胞促進(jìn)癌細(xì)胞向肝臟轉(zhuǎn)移，從而破壞癌細(xì)胞的休眠。
肝星狀細(xì)胞能夠分泌趨化因子CXCL12，這個(gè)因子參與乳腺癌細(xì)胞的定向遷移。研究發(fā)現(xiàn)，人類乳腺癌中最常見(jiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的器官呈現(xiàn)CXCL12高水平表達(dá)。有趣的是，CXCL12竟然也與肝臟中的NK細(xì)胞有關(guān)聯(lián)，已知肝臟NK細(xì)胞上有一種名為CXCR4的受體，這個(gè)受體可以識(shí)別CXCL12。因此，Correia 認(rèn)為活化的肝星狀細(xì)胞通過(guò)其分泌的趨化因子CXCL12與NK細(xì)胞上的受體CXCR4相互作用，阻止NK細(xì)胞的增殖從而影響肝臟中NK細(xì)胞的功能。
研究證明了NK細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ 可以使乳腺癌細(xì)胞維持在休眠狀態(tài)，從而揭示了NK細(xì)胞具有以前未曾預(yù)料到的抗癌能力。NK細(xì)胞對(duì)于阻止腫瘤細(xì)胞在癌變組織向其他部位轉(zhuǎn)移具有至關(guān)重要的作用，這一發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)癌癥治療策略鋪平了道路。
目前，根據(jù)NK細(xì)胞在調(diào)控腫瘤細(xì)胞休眠的作用，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一些藥物如IL-15超激動(dòng)劑，正處于臨床實(shí)驗(yàn)階段；抑制CXCR4的藥物也正在開(kāi)發(fā)，這些藥物是否能有助于NK細(xì)胞維持腫瘤細(xì)胞休眠還有待進(jìn)一步確定。
原文出處：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03614-z
聯(lián)系客服
