單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)分析與研究思路培訓(xùn)
導(dǎo)讀
背景：單個(gè)癌細(xì)胞從腫瘤遷移到體內(nèi)的其他組織，并在那里以一種冬眠的方式在化療中存活下來。癌癥醫(yī)學(xué)目前專注于觀察那些在疾病后受影響的人，以確定這些細(xì)胞是否已經(jīng)蘇醒并發(fā)生轉(zhuǎn)移。癌癥研究中最大的問題之一是究竟是什么觸發(fā)了這種“覺醒”。甚至在明顯成功的癌癥治療后數(shù)年，身體中也會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。這些轉(zhuǎn)移來自癌細(xì)胞，這些癌細(xì)胞從原始腫瘤遷移到其他器官并在那里長(zhǎng)時(shí)間保持不活動(dòng)狀態(tài)。因此，了解這些癌細(xì)胞休眠狀態(tài)背后的機(jī)制對(duì)于防止癌癥復(fù)發(fā)非常重要。巴塞爾大學(xué)生物醫(yī)學(xué)系研究組組長(zhǎng) Mohamed Bentires-Alj 教授的團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在朝著這個(gè)方向邁出了重要的一步：他們使用小鼠和人體組織樣本的實(shí)驗(yàn)來破譯從乳腺腫瘤遷移到肝臟的癌細(xì)胞從“冬眠”到“蘇醒”的轉(zhuǎn)變，從而發(fā)現(xiàn)這些“休眠細(xì)胞”如何保持靜止以及它們?nèi)绾涡褋聿⑿纬赊D(zhuǎn)移瘤，并在《自然》雜志上對(duì)此進(jìn)行了報(bào)道。
兩種細(xì)胞類型在這一轉(zhuǎn)變中起著關(guān)鍵作用：一方面，所謂的自然殺傷細(xì)胞，即殺死退化或感染細(xì)胞的免疫細(xì)胞，但也可以減慢它們的繁殖。研究人員發(fā)現(xiàn)，這正是它們對(duì)休眠癌細(xì)胞的作用。自然殺傷細(xì)胞釋放一種稱為干擾素-γ的信使物質(zhì)，使癌細(xì)胞處于冬眠狀態(tài)。
另一種細(xì)胞類型，即所謂的肝星狀細(xì)胞，會(huì)影響自然殺傷細(xì)胞。如果這些肝星狀細(xì)胞被激活，它們就會(huì)抑制免疫細(xì)胞，從而使癌細(xì)胞從冬眠中醒來。 “肝星狀細(xì)胞被激活可能有多種原因，例如體內(nèi)慢性炎癥或持續(xù)感染，”科雷亞解釋說。研究人員希望在進(jìn)一步的研究中澄清確切的原因。
現(xiàn)在公布的結(jié)果顯示了幾個(gè)可能的攻擊點(diǎn)來防止轉(zhuǎn)移形成：基于白細(xì)胞介素 15 的免疫療法，它增加了組織中自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量，γ 干擾素療法，它使癌細(xì)胞處于睡眠狀態(tài)，以及肝星狀細(xì)胞麻痹自然殺傷細(xì)胞機(jī)制的抑制劑。
結(jié)果：該小組發(fā)現(xiàn)，在許多癌癥患者中，轉(zhuǎn)移性疾病在成功治療原發(fā)腫瘤后很久才會(huì)出現(xiàn)。在沒有轉(zhuǎn)移性疾病證據(jù)的患者骨髓中檢測(cè)到播散性腫瘤細(xì)胞 (DTCs)，結(jié)合其預(yù)后重要性的確定，表明從原發(fā)腫瘤播散的癌細(xì)胞群可能在全身治療中存活并啟動(dòng)未來轉(zhuǎn)移。持續(xù)性 DTC 進(jìn)入休眠狀態(tài)的能力導(dǎo)致了不可預(yù)測(cè)的轉(zhuǎn)移時(shí)間，并且是長(zhǎng)期治愈的主要障礙；然而，是什么觸發(fā)了從休眠到生長(zhǎng)的轉(zhuǎn)變?nèi)圆磺宄?。休眠?DTC 包含多種遺傳異常，但通常無法在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)重新開始生長(zhǎng)，這一事實(shí)表明遠(yuǎn)處部位的微環(huán)境是轉(zhuǎn)移進(jìn)展時(shí)間的主導(dǎo)力量。這開辟了令人興奮的可能性，即恢復(fù)通常導(dǎo)致癌癥慢性化的穩(wěn)態(tài)機(jī)制可以用作治療轉(zhuǎn)移性疾病的新策略，通過防止休眠的 DTC 儲(chǔ)庫不斷蘇醒。推導(dǎo)和實(shí)施此類微環(huán)境靶向療法需要了解利用 DTC 生長(zhǎng)的組織特異性開關(guān)的性質(zhì)，而目前尚缺乏這一點(diǎn)。
論文ID
原名：Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy
譯名：肝星狀細(xì)胞抑制NK細(xì)胞維持的乳腺癌休眠。
期刊：Nature.
IF: 42.778
發(fā)表時(shí)間：2021.06.02
發(fā)表單位：巴塞爾大學(xué)
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03614-z
封面：
內(nèi)容：
NK細(xì)胞對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的作用已被廣泛接受。傳統(tǒng)的假設(shè)是癌細(xì)胞通過改變 NK 細(xì)胞用來區(qū)分惡性細(xì)胞和健康細(xì)胞的抑制和激活信號(hào)的表面庫來逃避 NK 細(xì)胞的監(jiān)視。這種腫瘤內(nèi)在免疫逃避策略已被提議用于控制癌癥休眠。因此，一些 DTC 進(jìn)入自我施加的靜止?fàn)顟B(tài)，下調(diào) NK 細(xì)胞激活劑并逃避 NK 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。在這里，研究人員展示了另一種細(xì)胞抑制性 IFNγ 介導(dǎo)的 NK 細(xì)胞免疫機(jī)制，這對(duì)于控制乳腺癌休眠至關(guān)重要。在不排除體內(nèi) NK 細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用的可能性的情況下，他們的數(shù)據(jù)反對(duì)那些對(duì)增殖 DTC 的差異，并支持另一種觀點(diǎn)，其中 NK 細(xì)胞庫的大小和肝臟亞微環(huán)境中 IFNγ 的可用性決定了休眠和轉(zhuǎn)移性產(chǎn)物。
他們的研究結(jié)果對(duì)理解癌癥免疫編輯假設(shè)的平衡階段有直接影響，其中 IFNγ、IL-12、IL-23 和 T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性確保癌細(xì)胞死亡和增殖的匹配，從而導(dǎo)致穩(wěn)定的腫瘤塊休眠.通過認(rèn)識(shí)到 IFNγ 驅(qū)動(dòng)的 NK 細(xì)胞抑制作用使乳腺 DTC 處于休眠狀態(tài)，他們的研究表明，平衡階段超出了適應(yīng)性免疫的經(jīng)典殺傷功能，需要考慮 NK 細(xì)胞的整個(gè)功能輸出范圍?？梢韵胂?，效應(yīng)細(xì)胞類型和休眠機(jī)制的差異反映了腫瘤類型、時(shí)間和器官的特異性，或者只是由于 DTC 通過免疫編輯進(jìn)化而動(dòng)態(tài)互連的過程。盡管如此，無論是通過 T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性驅(qū)動(dòng)腫瘤群休眠，還是通過直接誘導(dǎo) DTC 靜止，IFNγ 仍充當(dāng)平衡狀態(tài)的共同守門人。盡管 IFNγ 是治療成功的有力預(yù)測(cè)因素，但 IFNγ 的多效性及其未能改善多種晚期癌癥患者的預(yù)后已經(jīng)破壞了其在臨床中的持續(xù)應(yīng)用。他們?cè)谶@里發(fā)現(xiàn)的機(jī)制將 IFNγ 的重要性重新定位到疾病的早期階段，并鼓勵(lì)其用于建立非許可細(xì)胞因子環(huán)境的治療用途，這是限制 DTC 從休眠中出現(xiàn)所必需的。
他們工作的另一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是基質(zhì)反應(yīng)阻礙了 NK 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫并觸發(fā)了從休眠到肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)變。纖維化損傷，這里由 aHSCs 引導(dǎo)，是組織穩(wěn)態(tài)的長(zhǎng)期破壞者，并且本身可以重新激活肺部休眠的 DTCs。從機(jī)制上講，他們表明 aHSCs 通過分泌 CXCL12 來協(xié)調(diào)這一過程，CXCL12 保留并使 NK 細(xì)胞靜止，從而抑制免疫監(jiān)視并允許 DTC 重新出現(xiàn)。由于 NK 細(xì)胞調(diào)節(jié)后 aHSC 的頻率發(fā)生變化，HSC 活化也可能發(fā)生在 NK 細(xì)胞的下游，這表明反饋回路控制著肝臟穩(wěn)態(tài)。 CXCL12 的免疫抑制作用類似于胰腺癌中癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的免疫抑制作用，其中據(jù)報(bào)道 CXCL12 導(dǎo)致 T 細(xì)胞從腫瘤區(qū)域中排除。有可能在誘導(dǎo) NK 細(xì)胞靜止的同時(shí)，CXCL12 還將 NK 和 T 細(xì)胞排除在 DTC 附近，從而確保允許轉(zhuǎn)移的淋巴細(xì)胞數(shù)量較少。
總結(jié)：
原發(fā)性腫瘤切除后無法檢測(cè)到的播散性腫瘤細(xì)胞 (DTC) 的持續(xù)存在對(duì)有效的癌癥治療提出了重大挑戰(zhàn)。這些持久的休眠 DTC 是未來轉(zhuǎn)移的種子，將它們從休眠狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樯L(zhǎng)的機(jī)制需要定義。由于癌癥休眠為預(yù)防轉(zhuǎn)移性疾病提供了獨(dú)特的治療窗口，因此必須全面了解休眠 DTC 庫的分布、組成和動(dòng)態(tài)。在這里，研究人員表明不同的組織特異性微環(huán)境會(huì)抑制或允許乳腺癌在肝臟中的進(jìn)展——這是一個(gè)經(jīng)常發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位，通常與不良預(yù)后相關(guān)。使用小鼠模型，我們表明休眠環(huán)境中自然殺傷 (NK) 細(xì)胞有選擇性增加?；诎准?xì)胞介素 15 的輔助免疫療法可確保大量 NK 細(xì)胞通過干擾素-γ 信號(hào)傳導(dǎo)維持休眠，從而預(yù)防肝轉(zhuǎn)移并延長(zhǎng)生存期。在 NK 細(xì)胞室顯著收縮和激活的肝星狀細(xì)胞 (aHSC) 的同時(shí)積累之后，退出休眠。他們對(duì)肝臟共培養(yǎng)物的蛋白質(zhì)組學(xué)研究表明，aHSC 分泌的趨化因子 CXCL12 通過其同源受體 CXCR4 誘導(dǎo) NK 細(xì)胞靜止。 CXCL12 表達(dá)和 aHSC 豐度在肝轉(zhuǎn)移患者中密切相關(guān)。他們的數(shù)據(jù)將 NK 細(xì)胞和 aHSC 之間的相互作用確定為癌癥休眠的主開關(guān)，并表明旨在使 NK 細(xì)胞庫正?；寞煼赡軙?huì)成功預(yù)防轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)。
聯(lián)系客服
