目前降糖藥物主要包括胰島素、二甲雙胍、磺脲、格列奈、噻唑烷二酮、糖苷酶抑制劑、DPP-4i、GLP-1、SGLT-2抑制劑。在上述各類降糖藥中，已被隨機(jī)化臨床試驗(yàn)證實(shí)有大血管獲益僅有恩格列凈、吡格列酮、利拉魯肽與索馬魯肽。
1. 恩格列凈：去年8月份公布的EMPA-REG研究證實(shí)，與安慰劑組受試者相比，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑恩格列凈可以顯著降低復(fù)合硬終點(diǎn)事件發(fā)生率。目前對(duì)于恩格列凈獲益的機(jī)制尚不清楚，但兩組間糖化血紅蛋白水平的差異僅約0.4%，這顯然不會(huì)成為該藥獲益的主要因素。而與安慰劑組相比，恩格列凈治療組患者血壓降低約4/2mmHg，根據(jù)既往的降壓治療試驗(yàn)的一般規(guī)律，這一血壓差異完全可以對(duì)臨床預(yù)后產(chǎn)生顯著影響。因此推測(cè)恩格列凈通過滲透性利尿而產(chǎn)生的降壓作用可能是其主要獲益機(jī)制。
2. 吡格列酮：新近揭曉的IRIS研究則發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，胰島素抵抗患者應(yīng)用胰島素增敏劑吡格列酮治療可以顯著降低卒中與心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。由于此研究對(duì)象是胰島素抵抗患者而非糖尿病患者，盡管兩組間空腹血糖存在輕度差異，也不太可能構(gòu)成其主要獲益機(jī)制，該藥降低大血管事件的主要原因可能是通過改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性，而胰島素抵抗被認(rèn)為是糖尿病與心血管病的共同土壤。
3. 利拉魯肽：不久前消息稱，應(yīng)用GLP-1激動(dòng)劑利拉魯肽進(jìn)行的LEADER研究又取得了陽性結(jié)果。該研究旨在探討GLP-1激動(dòng)劑利拉魯肽治療對(duì)于2型糖尿病患者心血管終點(diǎn)事件的影響。采用多中心雙盲安慰劑對(duì)照的隨機(jī)化研究設(shè)計(jì)，共納入9340例≥50歲、伴有心血管病、腦血管病、外周動(dòng)脈疾病或慢性腎衰的2型糖尿病患者（HbA1c≥7.0%），或≥60歲并伴至少一項(xiàng)心血管危險(xiǎn)因素的糖尿病患者。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)分為兩組，分別予以利拉魯肽（1.8 mg，皮下注射，QD）或安慰劑治療。主要復(fù)合終點(diǎn)為首次發(fā)生心血管死亡、非致死性心梗與非致死性卒中。目前此研究的詳細(xì)結(jié)果尚未公布，但基于上述研究設(shè)計(jì)，兩組受試者之間不會(huì)產(chǎn)生很大的血糖差異，因而利拉魯肽獲益的主要機(jī)制也不會(huì)是通過降低血糖水平實(shí)現(xiàn)的。根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果推測(cè)，該藥的降壓與降低體重等降糖外作用很可能構(gòu)成了利拉魯肽降低主要復(fù)合終點(diǎn)事件的主要機(jī)制。
4. 索瑪魯肽：諾和諾德公司與4月28日宣布，GLP-1類似物家族新丁索瑪魯肽（semaglutide）在SUSTAIN 6研究中取得陽性結(jié)果。該研究共納入3299例確診心血管病或其高?；颊?。將受試者隨機(jī)分為4組，分別應(yīng)用索瑪魯肽0.5 mg或等量安慰劑每周一次皮下注射、或索瑪魯肽1 mg或等量安慰劑每周一次皮下注射。隨訪時(shí)間由終點(diǎn)事件數(shù)目驅(qū)動(dòng)，最長(zhǎng)隨訪期為148周。主要終點(diǎn)事件為首次發(fā)生心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。據(jù)剛剛發(fā)布的消息，該研究已累計(jì)發(fā)生終點(diǎn)事件250次，索瑪魯肽治療組患者主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。與利拉魯肽相似，基于SUSTAIN6研究設(shè)計(jì)的特點(diǎn)分析，索瑪魯肽降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的主要機(jī)制可能也不是降低血糖，其降糖外的作用（如減重、降低血壓等）可能是其發(fā)揮心血管保護(hù)作用的主要機(jī)制。SUSTAIN 6研究具體數(shù)據(jù)公布后將有助于更為深入的分析其作用機(jī)制。目前此藥尚未被批準(zhǔn)上市。
雖然二甲雙胍被國(guó)內(nèi)外指南推薦為一線藥物，但從證據(jù)力度而論，該藥仍不夠充分，其現(xiàn)有證據(jù)主要來自于UKPDS研究的亞組分析（即UKPDS 34）。該亞組分析比較了接受二甲雙胍（342 例超重患者）、氯磺丙脲（265 例）、格列本脲（277 例）或胰島素（409 例）強(qiáng)化降糖治療的臨床療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與胰島素或磺脲類藥物治療相比，超重的 2 型糖尿病患者應(yīng)用二甲雙胍強(qiáng)化降糖有助于降低糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件發(fā)生率，且較少增加體重，較少發(fā)生低血糖。據(jù)此，該研究認(rèn)為二甲雙胍應(yīng)作為此類患者的一線治療。但二甲雙胍降低大血管事件風(fēng)險(xiǎn)的作用尚未被隨機(jī)化臨床試驗(yàn)重復(fù)證實(shí)。
隨著降糖新藥的不斷上市以及相關(guān)臨床研究的日趨完善，降糖藥物的臨床應(yīng)用格局將會(huì)逐漸改變。
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