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LEADER研究始于2010年，是一項(xiàng)國際多中心的隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)，納入的2型糖尿病患者HbA1c水平≥7%，年齡≥50歲且有確診心血管疾病、或慢性腎衰竭、或年齡≥60歲且合并CVD危險(xiǎn)因素。在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，患者隨機(jī)接受每日1次皮下注射利拉魯肽1.8 mg（或最大耐受劑量）（4668例）或安慰劑（4672例），隨訪3.5~5年。

與安慰劑組相比，利拉魯肽組MACE復(fù)合終點(diǎn)獲益更多（13%對14.9%，P_{優(yōu)效性}=0.01），其中心血管死亡率降低22%（4.7%對6.0%，P=0.007），非致死性MI降低12%（6.0%對6.8%，P=0.11），非致死性腦卒中降低11%（3.4%對3.8%，P=0.30）。

此外，利拉魯肽組全因死亡較安慰劑組降低15%（8.2%對9.6%，P=0.02），擴(kuò)大的復(fù)合CV終點(diǎn)也顯著改善（20.3%對22.7%，P=0.005），包括冠脈血運(yùn)重建、不穩(wěn)定型心絞痛或心衰再住院。隨訪3年時(shí)，利拉魯肽預(yù)防1次MACE事件的需治療人數(shù)（NNT）為66，預(yù)防1次全因死亡的NNT為98。

利拉魯肽是繼恩格列凈之后又一個(gè)顯示出心血管獲益的降糖藥，也是第一個(gè)顯示有此獲益的GLP-1受體激動劑。LEADER和EMPA-REG研究的發(fā)現(xiàn)可能使2型糖尿病治療走入“新紀(jì)元”。

利拉魯肽組心衰再住院率降低13%（4.7%對5.3%，P=0.14），盡管沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但是主要研究者Steven P Marso表示，腸促胰素領(lǐng)域各種藥物對心衰的影響存在差異，而LEADER研究中涉及的所有主要心血管終點(diǎn)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)一致降低，這點(diǎn)令人矚目。LEADER研究的資深研究員John Buse教授表示，能證明利拉魯肽的心血管功效，這超出了最初的預(yù)期。

與安慰劑組相比，利拉魯肽可降低HbA1c 0.4%，降低體重2.3 kg。另外利拉魯肽組總的低血糖風(fēng)險(xiǎn)下降20%，嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)下降30%。在安全性方面與此前研究相似，兩組不良事件及嚴(yán)重不良事件發(fā)生率無差異。利拉魯肽可引起心率加快，舒張壓輕度升高，但均不影響終點(diǎn)事件。

英國謝菲爾德大學(xué)臨床糖尿病專家Simon Heller認(rèn)為，無論應(yīng)用胰島素還是磺脲類，患者都會死于低血糖，而利拉魯肽和恩格列凈不會引起低血糖，并有其他可能的獲益，盡管減少低血糖的獲益需要更多研究確認(rèn)，但這的確可能會轉(zhuǎn)變現(xiàn)代治療策略。

在微血管病變（腎病與視網(wǎng)膜病變）方面，利拉魯肽顯著降低微血管事件(腎臟與視網(wǎng)膜病變復(fù)合終點(diǎn))風(fēng)險(xiǎn)16%（P=0.02），腎病終點(diǎn)下降22%，視網(wǎng)膜病變無差異。兩組急性胰腺炎發(fā)生率無差異（利拉魯肽組0.4%，安慰劑組0.5%）。

河北省人民醫(yī)院郭藝芳教授評論稱，單純從學(xué)術(shù)角度講，利拉魯肽已具備了繼恩格列凈后又一種基于二甲雙胍治療的二線降糖藥的基本條件。但考慮到其價(jià)格較高、NNT也較高（預(yù)防心血管事件與預(yù)防死亡的NNT分別為66 與98，明顯高于50），從醫(yī)療經(jīng)濟(jì)學(xué)角度看，短期內(nèi)廣泛臨床應(yīng)用仍存在很大難度。近來，關(guān)于降糖藥心血管終點(diǎn)試驗(yàn)不斷揭曉。從EMPA-REG、LEADER與SUSTAIN-6試驗(yàn)，先后證實(shí)了SGLT-2抑制劑恩格列凈、GLP-1類似物利拉魯肽和索瑪魯肽能帶來大血管獲益。雖然這些藥物獲益的最終機(jī)制仍有待深入探討，但從本質(zhì)上講，這些研究并不能反映降糖新藥的心血管凈效應(yīng)，其所揭示的是SGLT-2抑制劑或GLP-1激動劑相對于其他降糖藥物（特別是以二甲雙胍和磺脲類為主的傳統(tǒng)降糖藥）的獲益情況。換言之，這些研究取得陽性結(jié)果，所提示的是降糖新藥優(yōu)于傳統(tǒng)降糖藥。毋庸置疑，這些新藥的上市與臨床推廣應(yīng)用，為2型糖尿病患者心血管預(yù)后的改善帶來新希望。也正因如此，隨著時(shí)間的推移，降糖藥物的臨床應(yīng)用格局必將逐漸發(fā)生改變。在現(xiàn)階段，價(jià)格因素將成為這些新藥廣泛推廣應(yīng)用的最大掣肘。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院陶紅教授在接受“心在線”采訪時(shí)表示，這是繼第一個(gè)證實(shí)改善心血管結(jié)局的藥物SGLT-2抑制劑恩格列凈（EMPA-REG OUTCOME研究）之后，緊隨其后報(bào)道的降糖藥物在降血糖之外具有心血管獲益作用的研究。腸促胰素類藥物改善2型糖尿病患者病理生理異常，具有良好的應(yīng)用前景。既往公布的GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑的研究結(jié)果提示這類藥物總體心血管安全性良好。LEADER研究則進(jìn)一步證實(shí)GLP-1受體激動劑利拉魯肽在降糖、減重、減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，可減少心血管和微血管事件。2型糖尿病患者近50%出現(xiàn)心衰，心衰是糖尿病患者不容忽視的臨床問題，LEADER研究顯示利拉魯肽具有減少因心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的趨勢，提示其與DPP-4抑制劑對心臟作用機(jī)制的差異。目前2型糖尿病治療指南中仍以二甲雙胍為首選藥物，但隨著利拉魯肽與恩格列凈等降糖新藥心血管保護(hù)作用的不斷發(fā)現(xiàn)，未來有可能開啟糖尿病治療的新篇章，具有不同病理生理發(fā)病機(jī)制的糖尿病患者可能會有不同的個(gè)體化降糖藥物選擇。