生理節(jié)律，也叫生物鐘，是身體內(nèi)的細胞呈現(xiàn)出的一個24小時的生物周期，操縱著我們生理機能每天的節(jié)律，從我們什么時候睡覺，到激素分泌的水平，甚至關(guān)系到我們的藥理反應(yīng)。生物鐘的穩(wěn)定對機體的健康非常重要，眾所周知，輪班制工作者或者倒時差時，生理節(jié)律容易被打亂，進而損害身體健康，而從長遠來看，生理節(jié)奏的紊亂是很多衰老相關(guān)疾病的危險因素，包括2型糖尿病、代謝綜合征和某些癌癥【1】。我們的生物鐘是與周圍環(huán)境同步的，而這種同步主要是由飲食的時間和受到光照的時間調(diào)節(jié)的。進食時間不規(guī)律是生物鐘紊亂的一個重要誘因【2】。目前，光照與生物體生理節(jié)律之間的關(guān)系研究地較為較透徹，但是生物鐘如何感知并應(yīng)答飲食時間的機制尚處于未知，以至于為如何干預(yù)飲食不規(guī)律導(dǎo)致的生理節(jié)律紊亂帶來了困難。
2019年4月25日，來自英國劍橋MRC分子生物學(xué)實驗室的John S. O’Neill研究團隊在 Cell 上發(fā)表題為Insulin/IGF-1 Drives PERIOD Synthesis to Entrain Circadian Rhythms with Feeding Time的文章，通過體外和體內(nèi)實驗，首次提出胰島素作為第一信使，有助于讓機體全身細胞感知進食時間，以調(diào)節(jié)生物節(jié)律。
以往報道表明餐后外周血糖和胰島素的增加，均會影響生物鐘相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄【3】，而本文的作者發(fā)現(xiàn)，只有胰島素而非葡萄糖，可以快速誘導(dǎo)生物鐘相關(guān)蛋白PER的表達，而PER蛋白作為細胞生物節(jié)律的重要成分，其豐度的改變足以重置分子生物鐘時相。與此同時研究人員確定，在不同類型原代細胞、組織、類器官乃至小鼠體內(nèi)，胰島素的這一作用均存在。
隨后，研究者為了研究胰島素誘導(dǎo)生物鐘基因的選擇性，比較了胰島素和其他生長因子，發(fā)現(xiàn)只有胰島素樣生長因子1（IGF-1）與胰島素類似，可通過mTOR依賴的途徑選擇性地誘導(dǎo)PER蛋白的表達，而非其他節(jié)律相關(guān)蛋白如CRY，并且這種誘導(dǎo)作用是通過增加已存在的Per mRNA的翻譯實現(xiàn)的，對于mRNA的轉(zhuǎn)錄并沒有太大影響。
深入研究后，研究人員揭示了一個機體內(nèi)與胰島素選擇性誘導(dǎo)PER同時發(fā)生并對其有促進作用的模型（如下圖），該模型顯示，進食后大量產(chǎn)生的循環(huán)胰島素和IGF-1信號通過PI3K的激活和PTEN的抑制而激活了mTORC1通路，但是同時也減少了調(diào)節(jié)PER基因的miRNA的水平，從而同時促進PER蛋白的合成增加，進而促進了進食時間與生物鐘之間聯(lián)系的準確性，防止了其他條件激活TOR復(fù)合體時生物鐘的錯誤重置。
有研究表明，在輪班制度下，當個體接受紊亂的時間線索時（如睡眠和進食規(guī)律相反），生物節(jié)律基因的表達頻率將發(fā)生改變，導(dǎo)致生物體的時間記錄受損，從而致病【4, 5】。本文的研究人員在小鼠休息時間給予其胰島素，發(fā)現(xiàn)小鼠的正常生理節(jié)律被打亂，節(jié)律相關(guān)基因改變，晝夜不分。多方證明，暫時性的時間錯亂在細胞和機體水平均降低了生理節(jié)律的穩(wěn)定性和規(guī)律性。與此同時，多天的定時限定飲食可以重新改變機體的生理節(jié)律【6】，而研究人員發(fā)現(xiàn)抑制了胰島素受體和IGF-1受體的小鼠，改變飲食規(guī)律后，其重編生理節(jié)律的能力明顯下降。
綜上所述，飲食時間足以決定機體每天休息-活動的周期和外周生物鐘基因的表達節(jié)律，同時胰島素和IGF-1信號對于生理節(jié)律適應(yīng)飲食時間至關(guān)重要。
現(xiàn)代社會的各種壓力給我們的健康和幸福帶來了多種挑戰(zhàn)，一些司空見慣的事情，如工作時間不固定、睡眠剝奪以及經(jīng)常性倒時差，都擾亂了我們的生物鐘，增加了疾病的發(fā)生率和嚴重性。而現(xiàn)在John S. O’Neill團隊的研究為緩解生理節(jié)律紊亂帶來的亞健康提供了新的解決方法——按時吃飯或者服用靶向胰島素信號通路的藥物。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.017
制版人：珂
參考文獻
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