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連續(xù)性腎臟替代治療（Continuous renal replacement therapy，CRRT）被廣泛應用于急危重患者的救治。在CRRT期間，需要抗凝以防止凝血，但過度抗凝又會導致出血，因此，理想的抗凝措施應該易于實施和監(jiān)測，且具有較少的不良反應和較好的成本效益。經(jīng)過十多年的臨床實踐證實，局部枸櫞酸抗凝（Regional citrate anticoagulation，RCA）相比肝素抗凝更安全、更有效，已推薦為CRRT的首選抗凝方式。然而，目前國際上對RCA的管理還缺乏統(tǒng)一的標準，在臨床實踐中使用還存在諸多問題。今年5月，中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會CRRT中RCA管理共識（以下簡稱“共識”）重磅發(fā)布，本文重點解讀了共識中的幾點推薦，以饗讀者。
1、為何在CRRT中選擇RCA方案？
CRRT的常用抗凝劑包括肝素、低分子量肝素、枸櫞酸、阿加曲班等，系統(tǒng)性肝素抗凝（Systemic heparin anticoagulation，SHA）曾經(jīng)是CRRT的標準抗凝方案，但SHA存在許多缺點，例如：活動性出血患者或出血高風險患者禁用，需要基于體重（個體化）給藥，存在多種相互作用從而影響抗凝監(jiān)測，出血并發(fā)癥發(fā)生率高以及肝素誘導性血小板減少癥等。該共識重磅推薦，如果沒有禁忌癥，RCA是急診和危重患者接受CRRT的首選抗凝方法（一致程度92.9%，證據(jù)質量I級，A類推薦），與其他抗凝方案相比具有多方面優(yōu)勢。
首先，與SHA相比，RCA體外循環(huán)管路壽命更長。一項Meta分析納入30項比較RCA和SHA對CRRT管路壽命影響的研究，發(fā)現(xiàn)與SHA組相比，RCA組的濾器凝血明顯延遲（平均差異15.69小時，95%CI 9.30-22.08）。此外，不同CRRT模式的亞組分析也表明，RCA組具有更長的管路壽命。在另一項前瞻性多中心、隨機對照研究中，與SHA相比，RCA在治療的前72小時內(nèi)顯著減少了系統(tǒng)停機時間（1小時vs. 3小時），由于凝血導致的治療中斷更少（24% vs. 51%)，濾器更換率更低（9% vs. 30%）。更長的濾器壽命和更少的治療中斷意味著CRRT更高效。
其次，與SHA相比，RCA出血發(fā)生率更低，輸血需求更少。已有兩項Meta分析比較了SHA和RCA在CRRT期間的出血發(fā)生率，結果均顯示RCA組出血風險較低（RCA組RR=0.31, 95%CI 0.19-0.51; SHA組RR=0.34, 95%CI 0.17-0.65）。在一項心臟手術后急性腎損傷危重患者的研究中，與SHA相比，RCA不僅延長了濾器的使用壽命，而且顯著減少了輸血需求（0.29 vs. 0.62單位/天, P=0.017）。
RCA的其他優(yōu)點包括：1) 無白細胞減少、血小板減少等與使用肝素相關的副作用；2) 枸櫞酸鹽是一種在體內(nèi)具有生物相容性生理物質的優(yōu)勢；3) 一些研究表明，RCA使用期間低血鈣可能有助于改善炎癥反應；4) 由于較低的濾器更換率，使用RCA可能有更好的總成本/效益。
總的來看，RCA是可靠、安全、符合衛(wèi)生經(jīng)濟學的CRRT抗凝方案。
2、CRRT中RCA的劑量調(diào)節(jié)方法？
我們知道，枸櫞酸鹽含有三個羧基，可以解離成枸櫞酸三價陰離子，通過螯合離子鈣（ionized calcium，iCa）發(fā)揮抗凝作用。共識指出，推薦根據(jù)血流量設置枸櫞酸鹽初始劑量，并根據(jù)濾器后iCa監(jiān)測值適當調(diào)整枸櫞酸鹽劑量（一致程度97.6%，證據(jù)質量I級，A類推薦）[1]。使用RCA時，枸櫞酸鹽在體外管路引血端加入，濃度為3-4 mmol/L（即每1 L全血中添加3-4 mmol枸櫞酸鹽），然后通過監(jiān)測濾器后iCa的濃度（采樣點位于濾器后，如圖1所示）來調(diào)節(jié)枸櫞酸鹽的流速，使濾器后iCa濃度在0.2-0.4 mmol/L范圍內(nèi)，以此達到抗凝效果（一致程度100.0%，證據(jù)質量II級，C類推薦）。
圖1：CRRT中RCA原理
4%的枸櫞酸鈉（trisodium citrate，TSC）溶液及含 3%枸櫞酸的血液保存液A（acid-citrate-dextrose formula A，ACD-A）均可用于RCA，其中以4%TSC最為常用。考慮到初始抗凝的充分性并結合各專家的實踐經(jīng)驗，共識推薦，如果使用無鈣置換液，枸櫞酸鹽溶液的初始流速應為：1）ACD-A（ml/h） =血流量（ml/min）×1.8；2）4%TSC溶液（ml/h）= 血流量（ml/min）×1.5；如果使用含鈣的置換液，并選擇前稀釋CVVH或CVVHD模式，則應加大枸櫞酸溶液流速，以螯合置換液中的iCa，經(jīng)驗建議初始流量為：1）ACD-A（ml/h）=血流量（ml/min）×2.0；2）4%TSC溶液（ml/h）=血流量（ml/min）×1.7。
在治療的前24小時應密切監(jiān)測濾過鈣水平，通常采用血氣分析儀測量。建議在治療開始后30分鐘進行第一次檢測，之后每2 小時監(jiān)測一次iCa，連續(xù)4次。根據(jù)濾器后iCa的水平調(diào)整枸櫞酸鹽流量，待穩(wěn)定后，每4小時監(jiān)測一次，連續(xù)4次。如果處理順利，24 小時后可改為每6小時監(jiān)測一次，即（30 min）→（q 2h×4）→（q 4h×4）→（q 6h×4）。根據(jù)測定的濾器后iCa濃度，可參照表1調(diào)節(jié)枸櫞酸鹽流速。相較而言，使用4%TSC抗凝劑量調(diào)節(jié)方案明確，經(jīng)過反復驗證。
表1：枸櫞酸鹽輸注流速及調(diào)整方案
3、RCA抗凝時CRRT的模式選擇？
CRRT常用的模式有緩慢連續(xù)超濾（slow continuous ultrafiltration，SCUF）、連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）、連續(xù)性靜脈-靜脈血透透析（continuous veno-venous hemodialysis，CVVHD）和連續(xù)性靜脈-靜脈血透透析濾過（continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）。SCUF模式不需要置換液，產(chǎn)生的廢液量遠低于其他模式，但如果在SCUF模式下使用RCA, 鈣-枸櫞酸鹽復合物（citrate-calcium complexes，CCC）不能被半透膜有效去除，過量的CCC進入體循環(huán)，使患者容易發(fā)生代謝性堿中毒。在CVVH模式下，無論前稀釋還是后稀釋，使用RCA都比較安全，其主要缺點是當需要增加置換液流速以快速去除鈣-枸櫞酸鹽復合物（如代謝性堿中毒或枸櫞酸酸鹽蓄積）時，要受跨膜壓力和濾過分數(shù)的限制。CVVHD模式通過彌散消除溶質，不受跨膜壓力和濾過分數(shù)的限制，而且可以通過增加透析液流速加大半透膜鈣-枸櫞酸鹽復合物的清除，緩解代謝性堿中毒或減少枸櫞酸鹽的蓄積。RCA也可以安全地用于CVVHD，其主要限制是不能單獨使用枸櫞酸鹽置換液（平衡液），因為枸櫞酸鹽置換液需要在濾器前輸注到體外管路中才能發(fā)揮抗凝作用，同時，RCA只能作為前稀釋置換液，不能用作透析液。CVVHDF兼具CVVH和CVVHD的優(yōu)勢，可以通過增加置換液或透析液流量達到更高的清除率，有利于RCA代謝并發(fā)癥的管理。也就是說，共識不推薦在SCUF模式下使用RCA，因為不能有效去除鈣-枸櫞酸鹽；RCA可以安全地用于其他模式，如CVVH、CVVHD和CVVHDF（一致程度95.2%，證據(jù)質量III級，C類推薦）。通過使用4%TSC置換液和市售無鈣透析液，可降低代謝異常的發(fā)生率。在前稀釋CVVH或CVVHD中，首選使用無鈣溶液作為置換液（一致程度97.6%，證據(jù)質量III級，B類推薦），CVVHD（F）聯(lián)合無鈣透析液更適合RCA。
4、CRRT中RCA抗凝如何補鈣？
由于枸櫞酸是一種小分子，大多CCC可自由濾過并進入廢液，因此，共識推薦在RCA期間補充鈣以維持體內(nèi)生理水平（一致程度100.0%，證據(jù)質量II級，A類推薦）。在中國，常用5%氯化鈣和10%葡萄糖酸鈣補充iCa，兩者iCa濃度相差約1.5倍。由于氯化鈣是一種強烈的血管刺激物，在輸注過程中可能發(fā)生血管外滲漏，引起組織壞死，10%葡萄糖酸鈣輸注也有類似的風險，因此，應避免外周靜脈輸注，建議在體外管路回血端或經(jīng)中心靜脈直接輸注額外的iCa（一致程度100.0%，證據(jù)質量III級，B類推薦）。補鈣時監(jiān)測患者體循環(huán)中iCa（簡稱體內(nèi)iCa，自患者動脈或靜脈血采樣）的濃度非常重要，在RCA過程中，推薦根據(jù)體內(nèi)iCa監(jiān)測值調(diào)整補鈣速度（一致程度100.0%，證據(jù)質量II級，A類推薦），推薦體內(nèi)iCa目標值為0.9-1.1 mmol/L（一致程度90.4%，證據(jù)質量II級，C類推薦）。
一些經(jīng)驗公式可用于估算補鈣起始流量。共識推薦：如果使用無鈣置換液，建議將5%氯化鈣輸注的初始流速設置為流出流速除以200，或者如果使用10%葡萄糖酸鈣輸注，則應設置為流出流速除以125。如果使用含鈣置換液并選擇前稀釋CVVH或CVVHD模式，建議將5%氯化鈣輸注的初始流速設置為5ml/h，如果使用10%葡萄糖酸鈣輸注，初始流速可設置為8ml/h。需要強調(diào)的是，上述經(jīng)驗值僅為初始設置，補鈣速率必須根據(jù)體內(nèi)iCa水平進一步調(diào)整。建議在開始治療后，按照規(guī)定的（30 min）→（q 2h×4）→（q 4h×4）→（q 6h×4）頻率監(jiān)測體內(nèi)iCa水平，并根據(jù)表2調(diào)整補鈣方案。
表2：iCa輸注流速及調(diào)整方案
RCA具有比SHA更多的優(yōu)勢，是CRRT的首選抗凝方式，但如果參數(shù)設置不合理或監(jiān)測不規(guī)范，仍可能出現(xiàn)代謝性酸堿和電解質紊亂。RCA方案中以4%TSC最為常用，劑量調(diào)節(jié)方案明確。一些CRRT模式（例如SCUF）不適合RCA，CVVHD（F）聯(lián)合無鈣透析液更適合RCA。臨床實踐中面臨許多非常個體化的問題，可能共識并不能涵蓋所有與RCA相關的問題，但隨著經(jīng)驗的積累和證據(jù)的增加，推薦也將相應更新，以更好地指導CRRT中RCA的管理。
參考文獻
Liu SY, et al. Management of regional citrate anticoagulation for continuous renal replacement therapy: guideline recommendations from Chinese emergency medical doctor consensus. Mil Med Res. 2023;10(1):23.
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