南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院ICU 陳嬌
重癥行者翻譯組
摘要
連續(xù)腎替代治療(CRRT)在中國急診科被廣泛應(yīng)用于危重病人的治療。CRRT治療期間需要抗凝治療來防止體外循環(huán)凝血，局部枸櫞酸抗凝(RCA)已被證明是潛在的更安全和更有效的，目前被推薦為CRRT的首選抗凝方法。然而，RCA管理目前在國際上仍缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，在臨床應(yīng)用中還存在諸多問題。中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)學(xué)分會組織包括國內(nèi)急診醫(yī)學(xué)專家和國際CRRT專家的小組討論了RCA相關(guān)問題，包括RCA在CRRT抗凝中優(yōu)勢和缺點(diǎn)、RCA的原理、RCA的參數(shù)設(shè)置、RCA的監(jiān)測(主要是代謝性酸堿紊亂)以及RCA期間的特殊問題。根據(jù)最新的研究證據(jù)以及專家組的臨床經(jīng)驗，考慮到可推廣性、適宜性和潛在資源利用，同時權(quán)衡臨床優(yōu)缺點(diǎn)，最終由專家共識形成了16條指南建議。
背景
由于中國有限的重癥治療資源無法滿足日益增長的醫(yī)療需求，一些緊急和重癥患者的連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）不得不在急診科進(jìn)行。為了保證這些CRRT治療的成功，抗凝治療是必不可少的，其目的是在CRRT過程中防止體外循環(huán)中的血栓形成。既往全身肝素抗凝（SHA）一直是CRRT中使用最廣泛的抗凝方法。然而，SHA在緊急和重癥患者治療中存在許多禁忌癥，并且其高并發(fā)癥發(fā)生率也限制了其應(yīng)用，例如出血或肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）。因此，人們已經(jīng)探索和開發(fā)了一些新的抗凝劑和方法，包括局部枸櫞酸抗凝（RCA）。經(jīng)過近十年的臨床實(shí)踐，RCA已被證明比SHA更安全、更有效，并且現(xiàn)在被推薦為CRRT的首選抗凝方法。RCA在中國的急診醫(yī)生中越來越多地用于CRRT。然而，由于世界上缺乏統(tǒng)一的管理指南和臨床實(shí)踐中的不當(dāng)治療，治療失敗和并發(fā)癥經(jīng)常發(fā)生，導(dǎo)致RCA治療的廣泛應(yīng)用和推廣困難。因此，有必要為中國乃至全球的RCA治療制定標(biāo)準(zhǔn)化的管理指南。為提供最新的臨床實(shí)踐指導(dǎo)，中國醫(yī)師協(xié)會（CMDA）急診醫(yī)學(xué)分會組織了國內(nèi)急診醫(yī)學(xué)專家和國際專家討論RCA相關(guān)問題，并根據(jù)最新的研究證據(jù)以及專家組成員的臨床經(jīng)驗形成指南建議。
方法
本指南由中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)學(xué)醫(yī)師分會發(fā)起和制定，并已在《實(shí)踐指南透明度注冊》（PREPARE，http://www.guidelines-registry.org）上注冊，注冊號為PREPARE-2021CN332。指南開發(fā)組由共識專家組成，其中兩名為秘書組，三名為中國以外的顧問專家，共有45名成員。選擇具有豐富的RCA應(yīng)用經(jīng)驗的專家，代表地區(qū)和學(xué)科，涵蓋急診醫(yī)學(xué)、重癥醫(yī)學(xué)和指南方法學(xué)等領(lǐng)域。他們的主要職責(zé)是篩選相關(guān)文件，并逐步完善指南建議。秘書組負(fù)責(zé)組織、協(xié)調(diào)和管理專家研討會，以及審校指南建議。
本指南側(cè)重于CRRT期間RCA的臨床管理。與臨床管理相關(guān)的英文文獻(xiàn)是基于對PubMed、Medline和Cochrane數(shù)據(jù)庫的廣泛搜索，主要時間跨度為1960年1月至2023年3月。搜索詞為“連續(xù)腎臟替代治療”、“CRRT”、“抗凝”、“局部枸櫞酸抗凝”、“RCA”、“枸櫞酸”和“急診科”，結(jié)合“AND”和“OR”進(jìn)行檢索。中文文獻(xiàn)檢索在CNKI、萬方和維普數(shù)據(jù)庫上進(jìn)行。
專家組成員按照預(yù)定范圍分為不同領(lǐng)域，針對關(guān)鍵臨床問題、證據(jù)和解釋初步起草相關(guān)建議。專家組核心成員整合文獻(xiàn)并撰寫指南的全文。秘書組通過線上會議組織22次討論和修訂，總結(jié)建議。針對每個建議，通過問卷調(diào)查對共識專家組的所有成員進(jìn)行Delphi調(diào)查。共有42名專家接受了調(diào)查。問卷的設(shè)計和內(nèi)容由秘書組成員完成，并由專家組成員審查和發(fā)布。問卷主要包括每個建議的Likert量表得分以及可自由填寫的評論和建議區(qū)域。針對每個建議，專家使用Likert量表評分，滿分為7分，非常同意得7分，同意得6分，一般同意得5分，不確定得4分，不太同意得3分，不同意得2分，完全不同意得1分。共識設(shè)置：對于單個建議，如果得分≥6分的專家超過75％，則專家就此建議達(dá)成共識。共識強(qiáng)度用“協(xié)議程度”標(biāo)記。協(xié)議程度=得分≥6的專家/參與評估的專家總數(shù)×100％。最后，采用相應(yīng)的工具評估研究質(zhì)量并確定文獻(xiàn)證據(jù)。根據(jù)證據(jù)質(zhì)量、GRADE指南、考慮一般適用性、適宜性和潛在資源利用率，同時平衡臨床優(yōu)劣勢，建立了證據(jù)級別和建議強(qiáng)度（表1）。
表1對證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度的說明 | |
條目 | 描述 |
證據(jù)質(zhì)量 | |
高 | 未來的研究不太可能對目前的評估產(chǎn)生重大影響，也不太可能改變目前的建議 |
中 | 未來的研究可能會對當(dāng)前的評估結(jié)果產(chǎn)生重要影響，這可能會改變當(dāng)前的建議 |
低 | 未來的研究可能會對當(dāng)前的評估結(jié)果產(chǎn)生重大影響，很可能會改變當(dāng)前的建議 |
推薦強(qiáng)度 | |
強(qiáng) | 大多數(shù)患者、醫(yī)生和政策制定者都采用了這種方法 |
中 | 大多數(shù)人都采用了這個計劃，但仍有一些人不采納它。有必要根據(jù)患者的具體情況，重新決定對患者的價值觀和愿望 |
弱 | 證據(jù)是不足的，需要由患者、醫(yī)生和政策制定者做出決定 |
CRRT過程中RCA管理的推薦聲明
CRRT抗凝治療中RCA的優(yōu)勢
推薦1：如果沒有禁忌癥，對于接受CRRT急危重癥患者建議使用RCA作為首選抗凝方法。（一致度：92.9%，證據(jù)質(zhì)量I，推薦強(qiáng)度A）
備注：
SHA曾是CRRT的標(biāo)準(zhǔn)抗凝劑，可確保體外循環(huán)中的血液不凝結(jié)。不幸的是，SHA存在許多缺點(diǎn)，如活動性出血或高出血風(fēng)險患者的禁忌癥、基于體重（個體化）的劑量、多種影響抗凝監(jiān)測的相互作用、高出血并發(fā)癥發(fā)生率和HIT等。
與SHA相比，RCA具有更長的體外循管路壽命。管路（尤其是過濾器）的持續(xù)時間與許多變量有關(guān)，如患者的凝血狀態(tài)、血管通路的位置、CRRT模式和參數(shù)設(shè)置。比較不同抗凝方法對管路壽命影響的研究具有顯著的異質(zhì)性。一項涉及30項研究的Meta分析比較了RCA和SHA對CRRT管路壽命的影響，結(jié)果顯示RCA組的過濾器凝血明顯延遲，與SHA組相比（平均差異15.69小時，95%CI 9.30-22.08）。此外，不同模式的亞組分析也顯示RCA組的管路壽命更長[3]。在另一項前瞻性多中心隨機(jī)對照研究中，與SHA相比，RCA在治療的前72小時內(nèi)顯著減少了系統(tǒng)停機(jī)時間（1小時vs 3小時），減少了因凝血而導(dǎo)致的治療中斷（24% vs. 51%）或過濾器更換（9% vs. 30%）[4]。更長的過濾器壽命和更少的治療中斷意味著CRRT治療更加高效[5]。
與SHA相比，RCA的出血發(fā)生率更低，需要輸血的情況也較少[6]。兩個Meta分析比較了SHA和RCA在CRRT期間出血的發(fā)生率，結(jié)果顯示RCA組的出血風(fēng)險更低（RR=0.31，95%CI 0.19-0.51；RR=0.34，95%CI 0.17-0.65）。在一項針對心臟手術(shù)后急性腎損傷的危重病患者的研究中，與SHA相比，RCA不僅延長了過濾器的壽命，還顯著減少了輸血的需求（0.29 vs. 0.62個血單位/天，P=0.017）。由于在CRRT的體外循環(huán)管路中（大約150到200毫升的血液）如果出現(xiàn)凝血會導(dǎo)致血液無法回輸，因此與SHA相比，使用RCA需要的輸血更少是有道理的。
RCA的其他優(yōu)點(diǎn)包括：1）沒有像使用肝素那樣存在白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥等副作用；2）枸櫞酸是身體內(nèi)的一種生理物質(zhì)，具有生物相容性優(yōu)勢；3）一些研究表明，在使用RCA期間低血清鈣可能有助于炎癥反應(yīng)；4）由于更低的過濾器更換比率，使用RCA的總成本/收益可能更好。然而，關(guān)于RCA對生存的影響的強(qiáng)有力證據(jù)仍然缺乏。兩項多中心隨機(jī)研究分別招募了170名和212名CRRT患者，比較了使用SHA或RCA對生存的影響，發(fā)現(xiàn)兩組之間的生存率沒有統(tǒng)計學(xué)差異。此外，兩項薈萃分析比較了RCA組和SHA組的死亡率，也沒有發(fā)現(xiàn)RCA有優(yōu)勢。正在進(jìn)行的RICH研究是迄今為止最大的前瞻性多中心隨機(jī)臨床試驗，旨在增加進(jìn)一步證據(jù)，以解決CRRT抗凝劑方案與患者預(yù)后之間的關(guān)系。枸櫞酸改善全球腎臟病預(yù)后（KDIGO）指南中對肝臟疾病或休克狀態(tài)的患者有禁忌癥。最近的研究表明，肝臟疾病和休克狀態(tài)并非RCA的絕對禁忌癥，這些將在下面詳細(xì)討論。無論如何，RCA使用對于患有肝臟疾病和休克的患者存在高風(fēng)險，應(yīng)謹(jǐn)慎處理。
RCA原理
推薦2：建議根據(jù)血流速率設(shè)置初始枸櫞酸劑量，并根據(jù)過濾器離子化鈣（iCa）的監(jiān)測值適當(dāng)調(diào)整枸櫞酸劑量。（一致性度：97.6％，證據(jù)質(zhì)量I，建議強(qiáng)度A）。
備注：
枸櫞酸廣泛存在于人體各種組織和體液中。它不僅是骨骼系統(tǒng)的重要組成部分，還是葡萄糖、脂肪和一些氨基酸代謝的中間產(chǎn)物，在能量代謝中起重要作用。在正常情況下，枸櫞酸的血清濃度極低，約為0.1毫摩爾/升，主要以穩(wěn)定的可溶性枸櫞酸鈣形式存在。
枸櫞酸分子含有三個羧基，可以解離為檸檬酸鹽的三價陰離子Citrate3-。由于其結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，Citrate3-中的兩個帶負(fù)電的羧基可以與血液中的二價陽離子（如iCa或鎂離子）螯合，并形成單價陰離子，如枸櫞酸鈣或枸櫞酸鎂（圖1）。螯合反應(yīng)是迅速的，螯合物不會在循環(huán)中自發(fā)解離。iCa的兩個正電荷之間的空間距離與Citrate3-羧基的兩個負(fù)電荷之間的距離更匹配，因此形成更強(qiáng)的枸櫞酸鈣絡(luò)合物（CCC）。
圖1. Citrate3-與離子鈣的螯合反應(yīng)
當(dāng)枸櫞酸注入血液中時，它會迅速螯合血液中的iCa形成CCC（相當(dāng)于將iCa變?yōu)榻Y(jié)合鈣），從而降低血液中iCa的水平。iCa也稱為凝血因子IV，對凝血過程和血小板相互作用的多個步驟至關(guān)重要。在內(nèi)源性凝血途徑中，iCa可以協(xié)助激活XI因子，并與VIII因子和活化IX因子一起激活X因子。在外源性凝血途徑中，iCa可以激活X因子、III因子和VII因子。在共同途徑中，纖維蛋白原可以在iCa、V因子和活化X因子的協(xié)助下轉(zhuǎn)化為纖維蛋白單體。此外，它還可以協(xié)助激活第XIII因子，并繼續(xù)協(xié)助第XIII因子將可溶性纖維蛋白單體轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的纖維蛋白聚合物。如果血液中的iCa明顯降低，內(nèi)源性和外源性凝血途徑步驟會被阻斷。在生理條件下，血清iCa濃度為1.0-1.2毫摩爾/升。如果iCa血液水平降低到0.35-0.4毫摩爾/升以下，血液凝固將不會發(fā)生。
在CRRT過程中，當(dāng)枸櫞酸在體外循環(huán)的入口端注入時，體外循環(huán)中的鈣濃度會迅速降至0.4毫摩爾/升以下，從而防止凝血。由螯合反應(yīng)形成的負(fù)一價CCC是一種分子量較小（298道爾頓）、水溶性良好且篩選系數(shù)約為1的小分子，可以通過其半透膜迅速被濾器去除。由于不同的CRRT模式和治療劑量，約30-60%的CCC分子將通過滲透膜進(jìn)入濾出液中。未通過血液濾器去除的CCC分子進(jìn)入全身循環(huán)，并在體內(nèi)細(xì)胞中迅速代謝成枸櫞酸。枸櫞酸通過三羧酸循環(huán)代謝，這是一個依賴氧氣的過程，主要發(fā)生在線粒體含量高的器官中。在生理條件下，它主要在肝臟中代謝，少量在骨骼肌中代謝。在生理條件下，CCC的半衰期僅為5分鐘。CCC最終通過三羧酸氧化循環(huán)分解為碳酸氫鹽，并將iCa釋放回到血液中。同時，未螯合的鈣離子也部分從回路血液中移出到廢液中（圖2）。因此，如果不提供持續(xù)的iCa補(bǔ)充，嚴(yán)重的低鈣血癥可能會發(fā)生。因此，必須直接向患者靜脈注射足夠量的iCa或通過體外循環(huán)回流端提供iCa以維持生理iCa水平。因此，RCA抗凝僅在CRRT管路中實(shí)現(xiàn)（即區(qū)域抗凝），對體內(nèi)凝血過程的干擾很小（圖3）。
圖2. 枸櫞酸代謝的示意圖。當(dāng)枸櫞酸三鈉被輸送到體外循環(huán)中時，通過離子化鈣（iCa）與枸櫞酸3-的螯合反應(yīng)，形成枸櫞酸-鈣復(fù)合物（CCC）。iCa迅速降低以防止凝血。約30-60%的CCC分子通過可滲透膜進(jìn)入廢液，取決于不同的連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）模式和治療劑量。剩余的CCC分子返回到全身循環(huán)并在體內(nèi)細(xì)胞中迅速代謝。在生理條件下，CCC的半衰期只有5分鐘。CCC最終通過三羧酸氧化循環(huán)分解為碳酸氫鹽（一分子枸櫞酸產(chǎn)生三分子碳酸氫鹽），并且iCa被釋放回血液中。
圖3. RCA在CRRT系統(tǒng)中的示意圖。在濾器之前，枸櫞酸被注入到體外循環(huán)中。離子鈣（iCa）和枸櫞酸根離子（Citrate3?）的絡(luò)合反應(yīng)形成枸櫞酸鈣絡(luò)合物（CCC）。部分CCC和iCa通過濾器被去除。因此，濾器中的iCa迅速降至低于0.4 mmol/L，從而防止凝血。濾器中的iCa濃度在濾器后方的位置被常規(guī)監(jiān)測。在血液被返回體內(nèi)之前，補(bǔ)充額外的iCa到血液
在使用RCA時，枸櫞酸被添加到體外循環(huán)的入口端，以確保枸櫞酸濃度為3-4毫摩爾/升（即每升全血中含有3-4毫摩爾的枸櫞酸）。然后通過監(jiān)測濾器中iCa的濃度（以下簡稱濾器中的iCa，取樣點(diǎn)位于濾器后方，如圖3所示）來調(diào)整枸櫞酸的流速，以確保iCa在濾器中的濃度在0.2到0.4毫摩爾/升之間，以保證抗凝效果。為了補(bǔ)充通過濾器膜丟失的鈣，需要在體外循環(huán)回流端或直接通過中心靜脈向患者注射額外的iCa以確?；颊叩恼Ｑ邂}水平。監(jiān)測患者全身循環(huán)中的iCa濃度（以下簡稱體內(nèi)的iCa，從患者的動脈或靜脈采樣）非常重要。
RCA中的參數(shù)設(shè)置：
初始枸櫞酸流速和方案調(diào)整：建議在預(yù)稀釋連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）中使用不含鈣的替代液，或在連續(xù)靜脈-靜脈血液透析（CVVHD）中使用不含鈣的透析液。如果使用含鈣的置換液并選擇預(yù)稀釋CVVH或CVVHD模式，則建議適當(dāng)調(diào)整枸櫞酸劑量以達(dá)到目標(biāo)濾器iCa濃度。（一致性程度：97.6%，證據(jù)質(zhì)量III，推薦強(qiáng)度B）。
推薦4：推薦的濾器iCa目標(biāo)值為0.2-0.4毫摩爾/升，但應(yīng)根據(jù)治療情況進(jìn)行個體化調(diào)整。（一致性程度：100.0%，證據(jù)質(zhì)量II，推薦強(qiáng)度C）
備注：
目前，用于抗凝的Citrate3?溶液有兩種形式：一種僅用于抗凝（稱為枸櫞酸抗凝劑），包括4%枸櫞酸三鈉（TSC）溶液和枸櫞酸葡萄糖配方A（ACD-A）。ACD-A是一種用于血液保存的液體，但目前在CRRT中用于抗凝的情況較少。另一種溶液是含Citrate3?的緩沖液（平衡液），可用于抗凝和預(yù)稀釋替代液，稱為枸櫞酸替代液。目前，主要有手工制備的枸櫞酸基替代液（平衡液）和商業(yè)液體（如prismocitrate 10/2，prismocitrate 18/0）。枸櫞酸基替代液不能用于后稀釋或透析。上述溶液的Citrate3?含量、電解質(zhì)濃度和物理化學(xué)性質(zhì)列于表2中。
表2 含枸櫞酸溶液的組成和性質(zhì) | |||||
組成和特征 | 枸櫞酸抗凝 | 枸櫞酸置換液 | |||
4% TSC | ACD-A | TSC+檸檬酸+NaCl | TSC+NaCl | 枸櫞酸平衡液 | |
Na+（mmol/L） | 420 | 224 | 136 | 140 | 140-159 |
Citrate3?（mmol/L） | 136 | 113 | 10（+2）a | 18 | 13-20 |
糖（mmol/L） | None | 139 | None | None | ±5 |
Cl?（mmol/L） | None | None | 106 | 86 | 99-108 |
Mg2+（mmol/L） | None | None | None | None | 0-0.75 |
SIDeb（mmol/L） | 420 | 224 | 30 | 54 | 33-54 |
每mmol Citrate3-的SIDe | 3.00 | 2.00 | 3.00 | 3.00 | 2.25-3.0 |
a兩個Citrate3?來自Citrate；b SIDe：枸櫞酸代謝后計算的強(qiáng)離子隙，由[（Na++K++Ca++Mg2+）-Cl?]；TSC枸櫞酸三鈉，ACD-A枸櫞酸-葡萄糖抗凝劑，NaCl生理鹽水，SIDe有效強(qiáng)離子隙
枸櫞酸流速和血流速之間存在相應(yīng)的關(guān)系。枸櫞酸的初始流速應(yīng)基于血流速確定，以在體外循環(huán)中達(dá)到約3-4毫摩爾/升的枸櫞酸濃度，如表3所示?？紤]到初始抗凝的充分性和每個專家的實(shí)際經(jīng)驗，指南建議如果使用不含鈣的替代液，則枸櫞酸溶液的初始流速應(yīng)為：1）ACD-A（毫升/小時）=血流速（毫升/分鐘）×1.8；2）4% TSC溶液（毫升/小時）=血流速（毫升/分鐘）×1.5。如果使用含鈣的替代液并選擇預(yù)稀釋CVVH或CVVHD模式（商業(yè)替代液中iCa濃度通常為1.6毫摩爾/升，參見附加文件1:表S1），則應(yīng)增加枸櫞酸溶液的流速以螯合替代液中的iCa。初步建議的初始流速如下：1）ACD-A（毫升/小時）=血流速（毫升/分鐘）×2.0；2）4% TSC溶液（毫升/小時）=血流速（毫升/分鐘）×1.7。在連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）中使用區(qū)域性枸櫞酸鈣抗凝（RCA）時，應(yīng)密切監(jiān)測過濾器中的鈣水平，特別是在治療的前24小時內(nèi)（通常使用血?dú)夥治鰞x進(jìn)行測量）。建議在治療開始后30分鐘進(jìn)行第一次檢測，然后連續(xù)每2小時監(jiān)測一次iCa，共4次。根據(jù)過濾器中iCa的水平調(diào)整枸櫞酸的流量，并在被認(rèn)為穩(wěn)定后每4小時監(jiān)測一次。如果治療進(jìn)展順利，監(jiān)測可以在24小時后改為每6小時一次，即（30分鐘）→（q2小時×4）→（q4小時×4）→（q6小時×4）。根據(jù)過濾器中測得的iCa濃度，可以參考表4調(diào)整枸櫞酸的流速。
表3 枸櫞酸和血流速關(guān)系 | ||
當(dāng)血流速為150ml/min，轉(zhuǎn)換為9000ml/h（=9.0L/h） | ||
目標(biāo)枸櫞酸血液濃度 | 3mmol/L | 4mmol/L |
需要枸櫞酸量 | 3×9.0=27.0mmol/h | 4×9.0=36.0mmol/h |
3%ACD-A液體（113mmol/L） | 27.0/113=0.239L/h≈240ml/h | 36.0/113=0.319L/h≈320ml/h |
4%TSC液（136mmol/L） | 27.0/136=0.198L/h≈200ml/h | 36.0/136=0.264L/h≈260ml/h |
表4 枸櫞酸輸注流速和調(diào)整 | ||
濾器iCa（mmol/L） | 4%TSC輸注流速 | ACD-A輸注流速 |
≤0.20 | 減少10ml/h | 減少12ml/h |
0.20-0.40 | 不變 | 不變 |
0.40-0.50 | 增加10ml/h | 增加12ml/h |
>0.50 | 增加20ml/h | 增加24ml/h |
需要強(qiáng)調(diào)的是，在早期CRRT階段進(jìn)行充分的抗凝很重要，因為一旦過濾器中形成微小血栓，增幅反應(yīng)級聯(lián)反應(yīng)可能會加速凝血。因此，在治療開始后應(yīng)密切監(jiān)測iCa，并積極調(diào)整方案以盡快實(shí)現(xiàn)抗凝穩(wěn)定。
從使用RCA的原則角度來看，決定枸櫞酸劑量的因素包括：1）血流速，枸櫞酸流速必須與血流速匹配，以確保在體外循環(huán)中穩(wěn)定的抗凝劑濃度，并且應(yīng)根據(jù)血流速的變化進(jìn)行調(diào)整。2）添加置換液的位置，如果在預(yù)稀釋模式下使用不含鈣的替代液，則進(jìn)入過濾器的血液將被稀釋，從而使過濾器中的iCa濃度降低，并且相應(yīng)需要枸櫞酸的需求也會降低。3）置換液的成分，置換液是否含有鈣和鎂也會影響枸櫞酸的流速。如果在預(yù)稀釋模式下使用含鈣的替代液，則進(jìn)入過濾器的iCa量將增加，需要更多的枸櫞酸來螯合它們。如果在后稀釋模式下使用含鈣的替代液，則對枸櫞酸量的影響將很小，但可能會增加過濾器后靜脈壺的凝血風(fēng)險。在過濾器中，iCa的血液采樣位置通常在后稀釋置換液的輸入點(diǎn)之前，過濾器后靜脈壺通常位于后稀釋置換液的輸入點(diǎn)后面，因此靜脈壺中實(shí)際的iCa濃度高于測量值。4）個體抗凝強(qiáng)度目標(biāo)，體外所需的抗凝強(qiáng)度可能因患者的凝血狀態(tài)而異。iCa閾值以防止血液凝固存在巨大的個體差異，例如，在某些患者中，只有過濾器中的iCa低于0.5毫摩爾/升時才能達(dá)到滿意的抗凝效果，而在其他一些患者中，必須嚴(yán)格控制iCa低于0.2毫摩爾/升。此外，濾器后中iCa的測量誤差也提示抗凝強(qiáng)度不應(yīng)僅基于iCa水平設(shè)置。在使用血?dú)夥治鰞x測量亞生理水平的iCa時，存在測量誤差的技術(shù)問題。因此，雖然過濾器中iCa的目標(biāo)范圍為0.2-0.4毫摩爾/升適用于大多數(shù)患者，但在實(shí)踐中，目標(biāo)值應(yīng)根據(jù)實(shí)際治療過程個體化而不是局限于此范圍。特別是當(dāng)過濾器中開始出現(xiàn)凝固時，盡管iCa水平在過濾器后中處于該范圍內(nèi)，也需要經(jīng)驗性地增加枸櫞酸輸注速率以最小化凝血傾向。
鈣補(bǔ)充和方案調(diào)整
推薦5建議在RCA過程中保持體內(nèi)生理水平的鈣水平（一致性程度：100.0％，證據(jù)質(zhì)量II，建議力度A）。鈣補(bǔ)充可以通過體外循環(huán)回流端或直接通過中心靜脈給予，而不是直接通過外周靜脈給予（一致性程度：100.0％，證據(jù)質(zhì)量III，建議力度B）。
推薦6如果在RCA過程中使用不含鈣的替代液，則建議將5％氯化鈣輸注的初始流量設(shè)置為出口流量速除以200，或?qū)?/strong>10％葡萄糖酸鈣輸注的初始流量設(shè)置為出口流量除以125；如果使用含鈣的替代液并選擇預(yù)稀釋CVVH或CVVHD模式，則建議將5％氯化鈣輸注的初始流量設(shè)置為5毫升/小時或?qū)?/strong>10％葡萄糖酸鈣輸注的初始流量設(shè)置為8毫升/小時（一致性程度：100.0％，證據(jù)質(zhì)量III，建議力度C）。
推薦7在RCA過程中，建議根據(jù)iCa的監(jiān)測體內(nèi)值調(diào)整鈣補(bǔ)充速率（一致性程度：100.0％，證據(jù)質(zhì)量II，建議力度A）。建議的體內(nèi)iCa目標(biāo)值為0.9-1.1毫摩爾/升（一致性程度：90.4％，證據(jù)質(zhì)量II，建議力度C）。
備注：
為確保患者安全，必須密切監(jiān)測RCA過程中的體內(nèi)iCa水平，以防止嚴(yán)重的血鈣水平異常。體內(nèi)iCa監(jiān)測應(yīng)從患者的體內(nèi)（動脈或靜脈采樣）或體外循環(huán)回流端（在枸櫞酸添加點(diǎn)之前）獲得。一些機(jī)器在體外循環(huán)回流端提供特殊的血液采樣點(diǎn)。
體內(nèi)iCa的生理水平為1.0-1.2毫摩爾/升。除了一些情況（例如高鉀血癥）外，低鈣血癥相關(guān)癥狀通常不會在iCa濃度高于0.8毫摩爾/升時出現(xiàn)。如果將最佳目標(biāo)值設(shè)置略低于典型的生理水平，例如0.9-1.0毫摩爾/升，則所需枸櫞酸量可能會減少。此外，略低的鈣目標(biāo)可能有助于減少全身性炎癥。
在中國，5％氯化鈣和10％葡萄糖酸鈣常用于iCa補(bǔ)充，它們之間的iCa濃度差約為1.5倍（5％氯化鈣溶液中的iCa濃度約為10％葡萄糖酸鈣的1.5倍，請參見表5）?？梢栽隗w外循環(huán)回流端或直接通過中心靜脈導(dǎo)管給予額外的iCa補(bǔ)充。由于氯化鈣是一種強(qiáng)烈的血管刺激劑，并且輸注過程中可能發(fā)生的靜脈外泄漏可能導(dǎo)致組織壞死，因此應(yīng)避免外周靜脈輸注。10％葡萄糖酸鈣輸注也存在類似的風(fēng)險，不建議進(jìn)行外周靜脈輸注。
表5 常用的靜脈注射iCa補(bǔ)充劑及其濃度 | |||
鈣補(bǔ)充劑 | 質(zhì)量濃度（g/L） | 分子量（Da） | iCa濃度（mmol/L） |
5%氯化鈣（二水合物） | 50 | 147 | 340 |
10%葡萄糖酸鈣（一水物） | 100 | 448 | 224 |
關(guān)于設(shè)置鈣補(bǔ)充的初始流速，有一些經(jīng)驗公式可根據(jù)枸櫞酸流速估算鈣補(bǔ)充的起始流速。然而，考慮到枸櫞酸的代謝過程，鈣補(bǔ)充速率不一定與枸櫞酸的流速相關(guān)，而是由通過廢液丟失的總鈣量決定。由于在CRRT過程中，枸櫞酸部分螯合iCa時鈣與iCa在循環(huán)中的結(jié)合非常復(fù)雜，并且鈣枸櫞酸鹽和iCa之間的篩選系數(shù)差異，因此通過治療參數(shù)準(zhǔn)確計算鈣補(bǔ)充劑量非常困難。目前還缺乏有助于確定最佳初始鈣補(bǔ)充速率的研究。本指南建議使用經(jīng)驗公式進(jìn)行初始設(shè)置。如果使用不含鈣的置換液，則建議將5％氯化鈣輸注的初始流量設(shè)置為出口流量速率除以200，或?qū)?/span>10％葡萄糖酸鈣輸注的初始流量設(shè)置為出口流量速率除以125。如果使用含鈣的替代液并選擇預(yù)稀釋CVVH或CVVHD模式，則建議將5％氯化鈣輸注的初始流量設(shè)置為5毫升/小時或?qū)?/span>10％葡萄糖酸鈣輸注的初始流量設(shè)置為8毫升/小時。這些經(jīng)驗性的初始值可能不適用于所有患者，但如果進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的iCa監(jiān)測，則由于體內(nèi)鈣庫具有相當(dāng)大的緩沖能力，在初始幾個小時內(nèi)不應(yīng)導(dǎo)致嚴(yán)重的血鈣異常。需要強(qiáng)調(diào)的是，上述經(jīng)驗性數(shù)值僅用于進(jìn)行初始設(shè)置，鈣補(bǔ)充速率必須根據(jù)體內(nèi)iCa水平進(jìn)一步調(diào)整。建議在RCA過程中每2-4小時監(jiān)測體內(nèi)iCa水平，并相應(yīng)調(diào)整鈣補(bǔ)充速率。在開始治療后，按照先前規(guī)定的計劃(30分鐘)→(每2小時×4次)→(每4小時×4次)→(每6小時×4次)監(jiān)測體內(nèi)iCa水平，并根據(jù)表6中的計劃調(diào)整鈣補(bǔ)充速率。
表6 iCa補(bǔ)充輸注的調(diào)整方案 | ||
體內(nèi)iCa(mmol/L) | 5%氯化鈣 | 10%葡萄糖酸鈣 |
≥ 1.2 | 下調(diào)2ml/h | 下調(diào)3ml/h |
≥ 1.0 | 下調(diào)1ml/h | 下調(diào)1.5ml/h |
≥ 0.9 | 不變 | 不變 |
≥ 0.8 | 上調(diào)1ml/h | 上調(diào)1.5ml/h |
< 0.8 | 0.1ml/kg IV后，上調(diào)2ml/h | 0.15ml/kg IV后，上調(diào)3ml/h |
iCa應(yīng)該在體內(nèi)（從動脈或靜脈采樣）或在體外循環(huán)回路的接入端測量。IV代表靜脈內(nèi)注射，iCa代表游離鈣離子。 | ||
通過螯合游離鈣離子形成的CCC是可溶性小分子物質(zhì)，其中部分進(jìn)入濾過液中，意味著螯合鈣的凈丟失，而剩余的未螯合游離鈣則返回體內(nèi)。體外循環(huán)中的一部分未螯合游離鈣也通過濾器進(jìn)入濾過液排除。因此，需要補(bǔ)充的游離鈣實(shí)際上是濾過液中鈣的凈丟失總量。所有影響半透膜滲透性和濾過液流速的因素都會影響所需的游離鈣補(bǔ)充量。因此，影響游離鈣補(bǔ)充的因素包括：1）所有增加置換液（前稀釋+后稀釋+透析液）流速的因素都會增加鈣的丟失，對這些參數(shù)的更改可能影響鈣補(bǔ)充速率。2）當(dāng)使用含鈣的置換液時，盡管商業(yè)置換液中的離子鈣濃度（例如中國為1.6 mmol/L，更多詳細(xì)信息請參見附加文件1：表S1）通常高于血液中的生理濃度，仍可能需要補(bǔ)充鈣，但比使用無鈣置換液時的補(bǔ)充量要少。3）隨著治療時間的延長，半透膜的效率逐漸降低，如果其他參數(shù)保持不變，通過濾器的鈣丟失將減少，因此補(bǔ)充鈣的量也會略微減少。此外，需要注意的是，如果在治療過程中需要持續(xù)增加游離鈣的補(bǔ)充速率以維持正常的血清游離鈣水平，應(yīng)考慮到可能出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的可能性（見下文）。
RCA的監(jiān)測
雖然RCA在許多方面優(yōu)于SHA，但它并非完美的抗凝方法，如果監(jiān)測不規(guī)范，可能會出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。RCA相關(guān)的主要并發(fā)癥包括酸堿平衡和電解質(zhì)紊亂。對并發(fā)癥機(jī)制缺乏準(zhǔn)確的理解可能導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)墓芾怼?/span>RCA相關(guān)的代謝并發(fā)癥總結(jié)如表7所示。
表7 RCA相關(guān)代謝并發(fā)癥的病理過程和管理策略 | |||
項目 | 枸櫞酸蓄積 | 堿過載 （包括枸櫞酸過載） | 堿基輸入不足 |
機(jī)制 | CCC代謝被抑制，CCC持續(xù)在體循環(huán)中 | CCC代謝正常，堿負(fù)荷超過需要量 | CCC代謝正常，堿符合不能滿足需要 |
酸中毒/堿中毒 | 代謝性酸中毒 | 代謝性堿中毒 | 代謝性酸中毒 |
總鈣/iCa | 升高（≥ 2.5） | 正常（<2.5） | 正常（<2.5） |
iCa | 下降 | 不變 | 不變 |
鈣補(bǔ)充 | 增加 | 不變 | 不變 |
結(jié)果 | 潛在致命 | 良性，易于糾正 | 良性，易于糾正 |
發(fā)生率 | 罕見 | 常見 | 不常見 |
管理 | 病因處理，或降低枸櫞酸輸入速度，或考慮其他抗凝方式 | 降低額外的堿基補(bǔ)充，或增加置換液或透析液流速，或減低枸櫞酸輸入速度 | 增加額外的堿基補(bǔ)充，或降低降低置換液或透析液流速，或增加枸櫞酸輸入速度 |
RCA 局部枸櫞酸抗凝，iCa 離子鈣，CCC 枸櫞酸鈣復(fù)合物 | |||
代謝性堿中毒
推薦8:代謝性堿中毒是RCA最常見的并發(fā)癥，主要處理策略是減少額外碳酸氫鹽輸注量，或在無額外碳酸氫鹽輸注時增加置換液或透析液的流速。(一致程度：92.9%，證據(jù)質(zhì)量II級，推薦強(qiáng)度C級)。
備注：
代謝性堿中毒是RCA較為常見也易于控制的并發(fā)癥，總發(fā)生率為29-50%。與RCA相關(guān)的堿基來源有2種，一種是外源性碳酸氫鹽的補(bǔ)充，另一種是CCC（枸櫞酸鈣）代謝產(chǎn)物進(jìn)入體循環(huán)。當(dāng)CCC完全代謝后，會同時釋放出游離鈣（iCa）和碳酸氫根離子（HCO3-）。以4%TSC溶液為例，輸入200ml4% TSC溶液相當(dāng)于輸入137ml5% NaHCO3溶液。當(dāng)總供應(yīng)的碳酸氫鹽超過治療需求時，就會發(fā)生代謝性堿中毒。如果沒有外源性碳酸氫鹽輸入，代謝性堿中毒仍然存在，這種情況被稱為“枸櫞酸過載”，意味著過量的CCC進(jìn)入體循環(huán)，它可以完全代謝并產(chǎn)生過多的碳酸氫根離子，導(dǎo)致代謝性堿中毒。'枸櫞酸過載'是枸櫞酸輸入過量的征象，或更常見地是血濾器清除功能降低所致。
不同枸櫞酸鹽的抗凝劑發(fā)生代謝性堿中毒的風(fēng)險不同。根據(jù)斯圖爾特酸堿平衡原理，當(dāng)枸櫞酸鹽在體內(nèi)代謝后，血漿中的強(qiáng)離子差（SID）增加時，堿化作用就會發(fā)生。每提供1mmol的4% TSC可以代謝成3mmol的SID，而ACD-A只能產(chǎn)生2mmol的SID。因此，在相同的抗凝強(qiáng)度下（提供相同量的枸櫞酸鹽），4% TSC對血漿有更強(qiáng)的堿化效應(yīng)，導(dǎo)致更多的代謝性堿中毒病例。此外，使用不同的置換液或透析液也可能對代謝性堿中毒產(chǎn)生影響。當(dāng)乳酸置換液（乳酸濃度通常為25-45mmol/L，在體內(nèi)，每一個乳酸分子產(chǎn)生一個碳酸氫根離子）和RCA（也會產(chǎn)生碳酸氫根離子）同時使用時，由于體內(nèi)乳酸和枸櫞酸鹽的代謝產(chǎn)生的堿過量超過CRRT的治療需求，更容易發(fā)生代謝性堿中毒。
治療代謝性堿中毒的常見策略包括：1）如果正在使用其他堿性藥物（例如5% NaHCO3），考慮減量或停用；2）增加置換液或透析液的流速，以增加半透膜對CCC的清除，并增加循環(huán)碳酸氫根離子的清除；3）如果沒有額外的碳酸氫鹽輸注，且置換液或透析液的劑量足夠，可以考慮在確保抗凝效果的前提下減少枸櫞酸鹽的輸注。必要時降低血流速度以匹配枸櫞酸鹽輸入速度的減低。值得注意的是，降低血流速度可能導(dǎo)致后稀釋模式的CVVH/CVVHDF中的濾過分?jǐn)?shù)增加，從而增加濾器血栓形成的風(fēng)險；4）如果使用乳酸置換液，考慮更換置換液配方；5）如果CCC清除減少是由于濾器效率降低造成的，應(yīng)更換濾器。不推薦使用鹽水治療與RCA相關(guān)的代謝性堿中毒，除非患者還存在容量不足的證據(jù)。
代謝性酸中毒
推薦9：在RCA期間應(yīng)監(jiān)測枸櫞酸的蓄積。建議以下指標(biāo)作為枸櫞酸蓄積的預(yù)警標(biāo)志：1)總Ca/iCa>2.25，且呈上升趨勢；(2)離子低鈣血癥逐漸加重；3)離子鈣的補(bǔ)充量逐漸增加。(一致程度：95.2%，證據(jù)質(zhì)量II級，推薦強(qiáng)度B級)。
推薦10：建議對枸櫞酸蓄積采取以下措施：1)改善血流動力學(xué)和組織灌注，以糾正缺氧和休克；2)降低枸櫞酸輸注速率；3)最后，如上述治療無效，則更換抗凝方法。(一致性：95.2%，證據(jù)質(zhì)量III級，推薦強(qiáng)度C級)。
推薦11：當(dāng)CRRT過程中出現(xiàn)與RCA相關(guān)的代謝性酸中毒時，建議采取以下治療策略：1)檢查是否有枸櫞酸蓄積的證據(jù)。如果原因是枸櫞酸蓄積，則遵循推薦10；2)加入額外的堿，如NaHCO3；3)降低置換液或透析液流速；4)提高枸櫞酸輸注速率。(一致程度：90.5%，證據(jù)質(zhì)量III，推薦強(qiáng)度B)。
備注：
RCA中可能發(fā)生代謝性酸中毒，它涉及2種不同的機(jī)制和不同的管理策略。
枸櫞酸蓄積
機(jī)體代謝枸櫞酸的能力是有限的，但目前還不清楚其最大限度為何。在RCA期間，隨著枸櫞酸鹽（Citrate3?）輸注速率的增加，CCC在體循環(huán)中的濃度也會增加。有限的數(shù)據(jù)顯示，體循環(huán)中的CCC濃度低于2-3mmol/L可能是安全的。在一般的抗凝劑劑量下，Citrate3?的輸注速率小于40mmol/h，近50%的CCC通過濾器排出。最終進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的CCC濃度通常低于2mmol/L，具有很大的安全余量 。然而，如果患者的三羧酸循環(huán)受到明顯抑制，例如存在嚴(yán)重缺氧或低灌注狀態(tài)，由于顯著的代謝障礙，可能會導(dǎo)致枸櫞酸蓄積（即血液中大量的CCC）。
在RCA過程中，枸櫞酸蓄積是一種少見但潛在致命的并發(fā)癥。事實(shí)上，CCC本身并不具有毒性，但CCC的積累通常發(fā)生在三羧酸循環(huán)受到嚴(yán)重?fù)p害的患者中，常伴隨著嚴(yán)重疾病狀態(tài)，如缺氧、器官功能衰竭、低灌注和乳酸酸中毒。一項回顧性研究納入了1070例接受RCA-CRRT治療的患者，發(fā)現(xiàn)32例患者出現(xiàn)了枸櫞酸蓄積，總發(fā)生率為2.99%（32/1070），而這32例患者中沒有一個存活下來。另一項前瞻性研究納入了100例高危手術(shù)后接受RCA-CRRT治療的患者，顯示枸櫞酸的發(fā)生率為1%。
目前，大多數(shù)臨床實(shí)驗室無法常規(guī)檢測血清枸櫞酸水平，因此只能通過間接指標(biāo)預(yù)測枸櫞酸的蓄積。第一個指標(biāo)是“枸櫞酸間隙”，這是CRRT的當(dāng)代實(shí)踐術(shù)語，在美國指的是總鈣和游離鈣之間的差異?？傗}水平包括離子鈣、蛋白結(jié)合鈣和枸櫞酸鈣形式的總和。隨著體循環(huán)枸櫞酸鹽逐漸積累，增加的枸櫞酸將與更多的游離鈣結(jié)合，導(dǎo)致枸櫞酸鈣增加，同時體循環(huán)中的CCC代謝減少。當(dāng)CCC釋放的游離鈣降低時，離子鈣水平可能降低。因此，增加的總鈣、增加的“枸櫞酸間隙”、進(jìn)行性離子鈣低鈣血癥或逐漸增加的鈣補(bǔ)充需求都是枸櫞酸蓄積的跡象。此外，類似于“檸檬酸間隙”的概念，總鈣/游離鈣比例的逐漸增加高度提示進(jìn)行性枸櫞酸鹽蓄積，比例≥2.5通常表示明顯的枸櫞酸鹽蓄積。研究表明，總鈣/游離鈣比例與血漿CCC水平密切相關(guān)，可能是最可靠的指標(biāo)。此外，隨著CCC代謝的減少，血漿碳酸氫根離子也會減少。新出現(xiàn)或加重的代謝性酸中毒可能是枸櫞酸鹽蓄積的另一個跡象。由于幾乎所有這些患者都伴有嚴(yán)重器官衰竭和持續(xù)高乳酸血癥，他們呈現(xiàn)高陰離子間隙代謝性酸中毒。然而，高乳酸血癥和高陰離子間隙代謝性酸中毒與血漿CCC水平之間沒有一致的關(guān)聯(lián)，也無法可靠地預(yù)測或檢測枸櫞酸鹽蓄積。它們只能表示枸櫞酸鹽蓄積的高風(fēng)險。
綜上所述，建議將以下指標(biāo)作為枸櫞酸鹽蓄積的警示信號：1)總鈣/游離鈣比例>2.25，并呈動態(tài)增加趨勢；2)逐漸惡化的離子鈣低鈣血癥；3)靜脈鈣補(bǔ)充需求逐漸增加。建議每天至少測量一次總鈣水平以計算總鈣/游離鈣比例。枸櫞酸鹽蓄積的發(fā)生并不意味著必須改變抗凝方法。相當(dāng)數(shù)量的患者可以通過減少CCC負(fù)荷成功治療。建議的治療措施如下：1)降低血流速度，從而減少枸櫞酸鹽的輸注量；2)積極管理患者的循環(huán)，糾正缺氧和休克。如果上述治療無效，應(yīng)考慮其他抗凝方法。
堿基輸入不足
無論使用4% TSC溶液還是ACD-A作為抗凝劑，CCC在體內(nèi)完全代謝后都具有堿化血漿的功能，即等同于凈堿負(fù)荷。這種堿負(fù)荷一方面可以緩沖腎損傷患者的代謝性酸中毒，另一方面可以補(bǔ)充通過濾器丟失的碳酸氫鹽。如果凈堿負(fù)荷不能滿足這兩個方面的總需求，就會因為枸櫞酸輸送不足而導(dǎo)致代謝性酸中毒。這種類型的代謝性酸中毒是由于正常陰離子間隙中的堿缺乏引起的（如果沒有其他代謝性酸中毒的原因存在），與枸櫞酸蓄積具有完全不同的機(jī)制。以下是推薦的治療方法：1)補(bǔ)充額外的堿劑（例如5% NaHCO3）；2)降低置換液或透析液的流速，減少CCC在濾過液中的丟失（注意可能導(dǎo)致治療劑量不足）；3)增加枸櫞酸輸注的流速（可能同時增加血流速度）。
治療劑量與代謝并發(fā)癥
如上所述，RCA引起的代謝性酸中毒或堿中毒并發(fā)癥的主要機(jī)制與CCC進(jìn)入患者體內(nèi)的數(shù)量以及是否能夠充分代謝有關(guān)。如果過量的CCC進(jìn)入體內(nèi)并被完全代謝，就會出現(xiàn)代謝性堿中毒，而當(dāng)CCC進(jìn)入體內(nèi)無法完全代謝或由于CCC進(jìn)入體內(nèi)減少而導(dǎo)致堿的輸送不足時，就會出現(xiàn)代謝性酸中毒。影響CCC清除的因素對酸堿平衡有影響，如半透膜和治療劑量等。半透膜對CCC的清除越多，進(jìn)入體內(nèi)的CCC就越少。在一定的血流速率下，CCC通過半透膜的清除比例主要取決于置換液或透析液的流速。置換液或透析液的流速越高，CCC的清除比例越高，患者體內(nèi)殘留的CCC就越少。
在使用RCA時，所需的堿劑量在不同治療劑量下會有所變化。為了維持酸堿平衡，需要根據(jù)治療劑量和枸櫞酸鹽輸注速率計算額外的堿劑補(bǔ)充量，并根據(jù)血?dú)夥治鼋Y(jié)果進(jìn)行動態(tài)調(diào)整。以下以一個例子進(jìn)行解釋。在中國常用的商業(yè)血液濾過置換液（碳酸鹽置換液A，4000ml）通常與5% NaHCO3（碳酸鹽置換液B，250ml）結(jié)合使用，以補(bǔ)充堿的丟失（更多詳細(xì)信息請參見附加文件1：表S1），這意味著當(dāng)置換液流速為1000ml/h時，需要補(bǔ)充5% NaHCO3流速為63ml/h，以維持酸堿平衡。當(dāng)使用RCA時，每進(jìn)入體內(nèi)的一個Citrate3-分子將代謝成三個HCO3-分子。以4% TSC為例，如果流速為200ml/h，則相當(dāng)于通過濾器之前凈堿劑（5% NaHCO3）的補(bǔ)充流速為137ml/h。如表8所示，在置換液流速較低時，對堿劑的補(bǔ)充需求也較低。因此，RCA產(chǎn)生的凈堿負(fù)荷即使沒有額外的堿劑補(bǔ)充也會導(dǎo)致代謝性堿中毒。隨著置換液流速的增加，堿劑補(bǔ)充需求增加，使凈堿負(fù)荷從正轉(zhuǎn)為負(fù)。如果額外的堿劑（例如5% NaHCO3）補(bǔ)充不足，將出現(xiàn)代謝性酸中毒（正常陰離子間隙）。因此，當(dāng)枸櫞酸鹽流速與血流速匹配時，可以通過置換液流速約為枸櫞酸鹽（4% TSC）流速的10倍來維持酸堿平衡。如果置換液或透析液流速明顯低于這個范圍，將出現(xiàn)代謝性堿中毒，可以通過增加置換液或透析液流速來糾正。相反，如果置換液或透析液流速過高，將出現(xiàn)代謝性酸中毒，需要額外的堿劑補(bǔ)充（例如5% NaHCO3）以維持酸堿平衡。
表8 在特定的4% TSC流速下碳酸鹽置換液流量變化對凈堿負(fù)荷的影響 | ||||
堿基補(bǔ)充對應(yīng)的置換液流速 | RCA提供的堿基補(bǔ)充 | RCA提供的堿基和凈堿基的區(qū)別（ml/h） | ||
置換液A （ml/h） | 置換液B(非枸櫞酸抗凝)(ml/h) | 4%TSC（ml/h） | 等同于堿基補(bǔ)充（ml/h） | |
0 | 0 | 200 | 137 | +137 |
1000 | 63 | 200 | 137 | +74 |
1500 | 94 | 200 | 137 | +43 |
2000 | 125 | 200 | 137 | +12 |
2500 | 156 | 200 | 137 | -19 |
3000 | 188 | 200 | 137 | -51 |
此表格是在4%TSC流速為200ml/h的情況下進(jìn)行的數(shù)學(xué)模擬，其中“堿”流速轉(zhuǎn)換為5% NaHCO3 (ml/h)；凈堿負(fù)荷=堿補(bǔ)充需求減去由枸櫞酸代謝產(chǎn)生的堿（ml/h）。有關(guān)置換液A和B的成分和濃度的更多信息，請參考附加文件1。RCA代表局部枸櫞酸抗凝；TSC代表枸櫞酸三鈉；*表示堿過剩時為+，堿需求時為-。 | ||||
電解質(zhì)紊亂
推薦12：需密切監(jiān)測血清電解質(zhì)水平，尤其是離子鈣和鎂，及時發(fā)現(xiàn)和治療電解質(zhì)異常。（一致程度：97.6%，證據(jù)質(zhì)量III級，推薦強(qiáng)度B級）
備注：
低鈣血癥或低鎂血癥
體外循環(huán)中的枸櫞酸鹽與離子鈣形成CCC，其中部分與一部分未結(jié)合的游離鈣將通過半透膜在濾液中丟失。類似地，離子鎂也可能丟失。如果未及時補(bǔ)充缺失的離子，將導(dǎo)致低鈣血癥或低鎂血癥。低鈣血癥會降低心肌收縮能力，引發(fā)心律失常、手足搐搦和其他全身癥狀。然而，這些并發(fā)癥相對容易通過標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測方法監(jiān)測和管理。建議至少每6小時檢測濾器中的游離鈣濃度以及體內(nèi)血液中的游離鈣濃度。對于枸櫞酸蓄積低風(fēng)險患者，建議每天測量總鈣和總鈣/游離鈣比值，對于高風(fēng)險患者，建議每6小時測量一次。鎂補(bǔ)充的要求取決于所使用的置換液或透析液的組成成分。因此，建議每天測量血清鎂濃度。
高鈣血癥
按照標(biāo)準(zhǔn)的RCA治療方案并監(jiān)測血鈣水平，高鈣血癥的發(fā)生幾率較低。在某些情況下，例如枸櫞酸蓄積，由于體內(nèi)游離鈣減少，增加鈣補(bǔ)充劑的攝入可能導(dǎo)致總鈣水平升高，而離子鈣水平降低。這種情況應(yīng)如前所述的枸櫞酸蓄積一樣進(jìn)行處理。
此外，一項回顧性研究顯示，在接受CVVH治療的嚴(yán)重高鈣血癥患者中，與低分子肝素相比，RCA更有效地降低鈣水平，具有更長的濾器壽命，并且沒有明顯的不良事件發(fā)生。
高鈉血癥
需要事先考慮CRRT治療引起的鈉離子濃度的改變對機(jī)體的影響，特別是在使用RCA抗凝時。需要注意的是，在低鈉血癥患者中，鈉離子的增加可能更為明顯，或者較高的鈉離子濃度可能有助于控制腦水腫。
4% TSC溶液或ACD-A中的鈉離子濃度遠(yuǎn)高于正常血清水平（見表2）。長時間或高劑量使用枸櫞酸鹽抗凝劑存在高鈉血癥的風(fēng)險。然而，當(dāng)按照標(biāo)準(zhǔn)化的RCA方案進(jìn)行時，高鈉血癥很少發(fā)生。原因包括：1）雖然4% TSC中鈉離子濃度較高（摩爾濃度為408 mmol/L），但對于常用參數(shù)中血清鈉正常的患者，血鈉濃度的增加范圍并不顯著。2）當(dāng)常用商業(yè)置換液中鈉離子濃度較低時（例如碳酸鹽基礎(chǔ)置換液A的鈉離子濃度為113 mmol/L），相當(dāng)一部分鈉離子通過半透膜進(jìn)入濾液中。如果在RCA過程中出現(xiàn)高鈉血癥，可以通過增加置換液或透析液的流速，使更多的鈉離子通過半透膜清除，從而降低血鈉濃度。通常不需要減少枸櫞酸鹽的流速或調(diào)整置換/透析液中的鈉離子濃度。
然而，上述關(guān)于RCA使用中不常見的高鈉血癥的討論是基于中國常用的液置換液中相對較低的鈉濃度，而在中國以外的許多商業(yè)置換/透析液中，鈉含量要高得多（例如，140 mmol/L）。當(dāng)使用含有較高鈉濃度的液體時，可以使用等滲枸櫞酸鹽溶液代替ACD-A或4%檸檬酸鹽溶液，以防止高鈉血癥的發(fā)生。
簡而言之，高鈉血癥不是使用RCA的禁忌癥，但在應(yīng)用之前應(yīng)考慮鈉濃度變化對患者的影響。
RCA期間的特殊問題
RCA和肝功能不全
推薦13:不建議將肝功能不全作為RCA的禁忌癥。肝功能異?；颊甙l(fā)生枸櫞酸蓄積的風(fēng)險增加，治療期間應(yīng)密切監(jiān)測。（一致程度：92.9%，證據(jù)質(zhì)量II級，推薦強(qiáng)度C級）
備注：
通常認(rèn)為，肝功能障礙會影響枸櫞酸鹽的代謝能力。因此，在使用RCA時，肝功能障礙傳統(tǒng)上被認(rèn)為是禁忌癥。然而，最近的幾項研究表明，在肝功能障礙甚至肝衰竭患者中，使用RCA仍然可以安全進(jìn)行，而且并未顯著增加并發(fā)癥的風(fēng)險。在一項前瞻性多中心觀察性研究中（7個重癥監(jiān)護(hù)病房，133例RCA-CRRT患者），根據(jù)血清總膽紅素水平將患者分為三組：正常肝功能組≤34.2μmol/L，輕度肝功能衰竭組>34.2μmol/L至≤119.7μmol/L，重度肝功能衰竭組>119.7μmol/L。結(jié)果顯示，三組患者在安全終點(diǎn)（任何原因引起的嚴(yán)重酸堿失衡或iCa異常）的發(fā)生率方面沒有差異，即使在嚴(yán)重肝功能衰竭患者中，RCA也能得到良好的耐受性。一項包括10項觀察性研究、共1241名肝功能障礙患者接受RCA-CRRT的薈萃分析顯示，與無肝功能障礙患者相比，患者的血清枸櫞酸鹽水平?jīng)]有顯著差異。幾項研究還顯示，在肝移植后腎功能衰竭的患者或接受體外人工肝支持治療的患者中，RCA也可以安全使用。
上述結(jié)果有兩種可能的解釋。首先，肝臟并不是人體中唯一能夠代謝枸櫞酸鹽的器官，腎臟、肌肉和其他含有所需酶的組織也能夠代謝枸櫞酸鹽。其次，傳統(tǒng)的肝功能評估指標(biāo)（如門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、膽紅素、膽堿酯酶、Child-Pugh評分、終末期肝病模型（MELD）評分等）對于預(yù)測枸櫞酸蓄積的能力較差。因此，肝功能衰竭不應(yīng)被視為RCA的禁忌癥。這些患者應(yīng)被視為特殊人群，在治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測血清離子化鈣等電解質(zhì)的變化，以識別出可能發(fā)生枸櫞酸蓄積的患者?？梢栽诿芮斜O(jiān)測血清總鈣與離子化鈣比率的情況下，采用較低的枸櫞酸鹽流速和較低的血流速度進(jìn)行治療。
RCA和乳酸酸中毒
推薦14：不建議作為RCA的禁忌癥。但此類患者枸櫞酸蓄積風(fēng)險增加，治療期間應(yīng)密切監(jiān)測。（一致程度：92.9%，證據(jù)質(zhì)量II級，推薦強(qiáng)度C級）
備注
進(jìn)入體內(nèi)的CCC通過線粒體的三羧酸循環(huán)進(jìn)行代謝，這是依賴氧氣的過程。在嚴(yán)重缺氧、休克或線粒體功能障礙的患者中，由于線粒體氧化鏈活性降低導(dǎo)致的三羧酸循環(huán)受損，枸櫞酸鹽往往會積累。從理論上講，在這些患者中使用RCA可能是危險的。然而，臨床實(shí)踐表明，在休克患者中使用RCA是可以耐受的，特別是在循環(huán)狀況改善的患者中。因此，在評估代謝障礙的嚴(yán)重程度和RCA禁忌癥方面仍然缺乏標(biāo)準(zhǔn)。乳酸是嚴(yán)重組織低灌注、嚴(yán)重缺氧或線粒體功能障礙的重要標(biāo)志物。由于乳酸和枸櫞酸鹽在線粒體中共享相同的代謝途徑，枸櫞酸鹽蓄積通常與高乳酸血癥相結(jié)合。在病理生理學(xué)上，它們之間并沒有因果關(guān)系，但是它們是嚴(yán)重代謝障礙和疾病嚴(yán)重程度的重要標(biāo)志物。這類患者通常死亡率較高。
回顧性研究顯示，幾乎100%發(fā)生枸櫞酸蓄積的患者同時存在乳酸酸中毒。乳酸可能可以用來評估枸櫞酸的代謝能力。然而，在一定比例的患者中，乳酸水平升高并非與缺氧或低灌注有關(guān)，這些患者的三羧酸循環(huán)可能是正常的，不會影響枸櫞酸的代謝。因此，高乳酸血癥不能作為枸櫞酸蓄積的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也不能作為RCA的禁忌癥。即使由于低灌注或缺氧導(dǎo)致嚴(yán)重乳酸酸中毒，如果在治療的最初幾個小時內(nèi)乳酸水平下降，RCA仍然可以安全使用。研究表明，當(dāng)使用特定乳酸閾值（例如2.39 mmol/L）來評估RCA-CRRT患者枸櫞酸蓄積風(fēng)險時，陰性預(yù)測值顯著，而陽性預(yù)測值較低。因此，由于休克或缺氧導(dǎo)致持續(xù)性高乳酸血癥的患者可能比其他患者更容易發(fā)枸櫞酸蓄積，這些患者應(yīng)被視為需要通過測量總鈣/游離鈣比值和pH進(jìn)行更密切監(jiān)測的特殊人群。如果總鈣/游離鈣比值超過2.5，應(yīng)考慮減少枸櫞酸負(fù)荷或停止輸注。
RCA與CRRT模式
推薦15:在緩慢持續(xù)單純超濾（SCUF）模式下，不建議使用RCA，因為CCC無法有效去除。RCA可安全應(yīng)用于CVVH、CVVHD、CVVHDF等模式。（一致程度：95.2%，證據(jù)質(zhì)量III級，推薦強(qiáng)度C級）
說明
常用的CRRT模式包括SCUF、CVVH、CVVHD和CVVHDF。SCUF模式不需要置換液，產(chǎn)生的濾液量遠(yuǎn)低于其他模式。如果在SCUF模式下使用RCA，CCC無法有效地被半透膜清除，過多的CCC進(jìn)入體循環(huán)會使患者容易出現(xiàn)代謝性堿中毒。在CVVH模式下，無論是前稀釋還是后稀釋，RCA都可以安全使用。主要的缺點(diǎn)是在需要增加置換液流速以快速清除CCC（如代謝性堿中毒或枸櫞酸蓄積）時受到跨膜壓和濾過分?jǐn)?shù)的限制。CVVHD模式通過彌散去除溶質(zhì)，不受跨膜壓和濾過分?jǐn)?shù)的限制，并且可以增加透析液流速，增加CCC通過半透膜清除的比例，以緩解代謝性堿中毒或減少枸櫞酸蓄積。RCA也可以安全地在CVVHD模式下使用。CVVHD的主要限制是單獨(dú)使用枸櫞酸置換液（平衡溶液）是不可行的，因為枸櫞酸置換液應(yīng)在體外循環(huán)的濾器前輸注，發(fā)揮抗凝效果，并作為前稀釋置換液使用，而不應(yīng)作為透析液使用，如表2所示。CVVHDF具有CVVH和CVVHD的優(yōu)點(diǎn)，可以通過增加置換液或透析液流速實(shí)現(xiàn)更高的清除效率，有利于管理RCA的代謝并發(fā)癥。表9顯示了RCA在不同CRRT模式下的應(yīng)用情況。
表9 在不同CRRT模式種應(yīng)用RCA | ||||
模式 | 溶質(zhì)清除 | 置換液/透析液 | 半透膜對CCC的清除特征 | RCA可行性 |
SCUF | 極少可忽略 | 無 | CCC無法被半透膜有效清除，過多的CCC進(jìn)入體循環(huán)易于發(fā)生代謝性堿中毒 | 不適用 |
CVVH | 中/小分子 | 有 | 置換液速率受跨膜壓和濾過分?jǐn)?shù)限制 | 可行 |
CVVHD | 小分子 | 有 | 不受跨膜壓力和過濾分?jǐn)?shù)的限制，并且可以增加透析液流速，通過半透膜清除CCC。枸櫞酸置換液不能單獨(dú)使用 | 可行 |
CVVHDF | 中/小分子 | 有 | 具有CVVH和CVVHD的優(yōu)點(diǎn)，可以實(shí)現(xiàn)更大的置換液或透析液流速，有助于管理RCA的任何代謝并發(fā)癥 | 可行 |
RCA 局部枸櫞酸抗凝，CRRT 連續(xù)腎臟替代治療，SCUF 緩慢連續(xù)單純超濾，CVVH 連續(xù)性靜脈靜脈血液濾過，CVVHD 連續(xù)性靜脈靜脈血液透析，CVVHDF 連續(xù)性靜脈靜脈血液透析濾過 | ||||
RCA和能量管理
推薦16:在RCA-CRRT患者的能量管理中，應(yīng)考慮到這種抗凝方法提供的額外熱量。然而，由于CRRT模式、治療劑量、置換液及抗凝成分不同，RCA提供的額外熱量難以準(zhǔn)確估算。（一致程度：95.2%，證據(jù)質(zhì)量III級，推薦強(qiáng)度C級）
備注
枸櫞酸不僅是三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，還可以直接被氧化和分解。在體內(nèi)完全氧化分解1 mmol枸櫞酸可以產(chǎn)生0.59 kcal的熱量。此外，使用ACD-A進(jìn)行抗凝時額外提供的葡萄糖也會產(chǎn)生熱量（完全氧化分解1 mmol葡萄糖產(chǎn)生0.73 kcal的熱量）。如表10所示，進(jìn)入體內(nèi)的能量底物量因使用不同的枸櫞酸抗凝劑溶液和不同的置換液或透析液流速而有所變化。因此，RCA可能對患者的熱量管理產(chǎn)生影響。單純的抗凝治療每天額外產(chǎn)生350-900 kcal的熱量，這一點(diǎn)不容忽視，應(yīng)納入患者整體營養(yǎng)管理的考慮范疇。然而，由于CRRT模式、治療劑量、不同的置換液和不同的抗凝劑成分的差異，RCA提供的額外熱量難以準(zhǔn)確估計。此外，當(dāng)使用不同配方的置換液時，如乳酸置換液（1mmol乳酸完全氧化分解產(chǎn)生0.33 kcal）或高葡萄糖置換液時，對能量管理的影響更加復(fù)雜。
表10 不同枸櫞酸溶液抗凝提供的能量 | ||||
項目 | 4%TSC溶液 | ACD-A液 | ||
后稀釋CVVH | CVVHD | 后稀釋CVVH | CVVHD | |
CRRT設(shè)置 | ||||
血流量(ml/min) | 150 | 100 | 150 | 100 |
目標(biāo)枸櫞酸濃度(mmol/L) | 4 | 4 | 4 | 4 |
枸櫞酸輸入速度(mmol/h) | 36 | 24 | 36 | 24 |
置換液/透析液流速(ml/h) | 2000 | 2000 | 2000 | 2000 |
CCC清除率(%) | 31.75 | 47.62 | 31.75 | 47.62 |
輸送予患者的能量底物 | ||||
枸櫞酸鈣復(fù)合物(mmol/h) | 24.57 | 12.57 | 24.57 | 15.46 |
葡萄糖(mmol/h) | 30.23 | 23.2 | ||
24小時RCA總能量(kcal/24h) | 327.91 | 177.99 | 877.54 | 448.85 |
此表格是在HCT=30％，血漿流量=血流量×（1-HCT），CCC篩選系數(shù)為1的情況下進(jìn)行計算的。CCC清除比率=透析或置換液流量/血漿流量。TSC 枸櫞酸三鈉，ACD-A 枸櫞酸葡萄糖抗凝劑A，CVVH 連續(xù)性靜脈靜脈血液濾過，CVVHD 連續(xù)性靜脈靜脈血液透析，CRRT 連續(xù)腎臟替代治療，CCC 枸櫞酸鈣復(fù)合物， RCA 局部枸櫞酸抗凝，HCT 紅細(xì)胞壓積 | ||||
總結(jié)
RCA相比于SHA具有許多優(yōu)勢，并且被推薦作為CRRT的首選抗凝方法。然而，如果參數(shù)設(shè)置不當(dāng)或監(jiān)測不規(guī)范，仍可能出現(xiàn)代謝性酸堿平衡和電解質(zhì)紊亂。枸櫞酸蓄積是RCA的一種罕見而致命的并發(fā)癥，但死亡風(fēng)險的增加可能主要是由于嚴(yán)重的合并癥而不是枸櫞酸蓄積本身所致。使用RCA沒有絕對禁忌癥。休克、嚴(yán)重肝功能障礙或高乳酸血癥不應(yīng)被視為RCA的絕對禁忌癥。這些患者應(yīng)被視為高風(fēng)險人群，在治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測。某些CRRT模式（例如SCUF）不適合使用RCA。此外，RCA提供額外的能量底物，應(yīng)納入整體日常營養(yǎng)管理中。當(dāng)然，臨床實(shí)踐中的許多問題都是非常個體化的，本指南無法涵蓋所有與RCA相關(guān)的問題。隨著經(jīng)驗的積累和證據(jù)的增加，推薦聲明將相應(yīng)地進(jìn)行更新。
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