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自1990年以來，局部枸櫞酸抗凝（regional citrate anti-coagulation，RCA）已成為CRRT使用最為廣泛的抗凝方式1, 2。多項研究已證實(shí)，RCA不僅可以降低出血風(fēng)險3, 4與血小板減少癥發(fā)生風(fēng)險，還可以延長濾器和體外循環(huán)管路使用壽命。并且，諸多研究表明，RCA患者的生存率5-7以及腎功能6, 7恢復(fù)與肝素抗凝治療相比無顯著性差異?；诖耍瑖鴥?nèi)外權(quán)威指南均推薦RCA為CRRT抗凝首選8, 9。然而，不置可否的是，當(dāng)前高濃度（2– 4%）局部枸櫞酸抗凝可能會誘發(fā)代謝紊亂并發(fā)癥，并且操作過程較繁瑣10。本文回顧分析高濃度RCA治療已有局限性的基礎(chǔ)上，探索更為安全有效的低濃度RCA置換液使用的可能性。
CRRT過程中，使用RCA時，首先從體外循環(huán)的動脈端輸入枸櫞酸鹽，枸櫞酸離子與血清游離鈣離子螯合形成枸櫞酸鈣，從而降低血清的游離鈣離子濃度，可阻斷多個凝血步驟，抑制血液凝固。在血液回流體內(nèi)前，向血液中補(bǔ)充鈣離子，使血液恢復(fù)正常的凝血功能。常用的局部枸櫞酸抗凝劑以4%枸櫞酸鈉為主11，在中國急診科室RCA中，4%局部枸櫞酸抗凝劑使用比例高達(dá)68.34%12。
高濃度RCA與肝素抗凝相比，可以帶來更多臨床獲益，如減少出血發(fā)生及延長濾器壽命。然而，已有部分證據(jù)表明，高濃度（2– 4%）局部枸櫞酸抗凝劑在臨床使用過程中亦存在一些問題，已引起人們的關(guān)注。中國分別有54.77%與37.19%的急診科醫(yī)生擔(dān)心行RCA治療時發(fā)生代謝性堿中毒與代謝性酸中毒12。Cochrane Library 2020年一篇綜述將包括代謝性堿中毒、代謝性酸中毒等作為一個復(fù)合終點(diǎn)進(jìn)行考量，發(fā)現(xiàn)RCA治療出現(xiàn)代謝紊亂的風(fēng)險可能高于全身性肝素治療6。RCA時如果鈣替代不足或過量的枸櫞酸進(jìn)入體循環(huán)并與血清鈣結(jié)合，則容易發(fā)生低鈣血癥13。2016、2020年發(fā)表的2篇系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，RCA與肝素抗凝（包括全身和局部肝素抗凝以及全身低分子肝素抗凝）相比，低鈣血癥風(fēng)險顯著上升5, 14。德國的一項多中心隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)在新增感染的比例上，RCA組顯著高于全身肝素抗凝組，該現(xiàn)象的發(fā)生推測可能與管路采血監(jiān)測次數(shù)隨濾器壽命延長而增加，造成醫(yī)源性血行感染風(fēng)險上升有關(guān)，同時也可能與濾器使用時間較長后清除效率降低有關(guān)，以及使用RCA患者中低磷血癥頻率相對較高并由此影響免疫反應(yīng)能力有關(guān)。但是這些推測還需要進(jìn)一步研究證實(shí)7。
此外，枸櫞酸鹽蓄積問題也令很多臨床醫(yī)生感到棘手，58.29%中國急診科醫(yī)生在使用RCA時擔(dān)心發(fā)生枸櫞酸蓄積12。雖然枸櫞酸積蓄總體發(fā)生率并不高，因?yàn)镽CA治療過程中產(chǎn)生的枸櫞酸鈣大部分被清除，剩余部分進(jìn)入體內(nèi)可被代謝為碳酸氫根。不過，在伴有肝細(xì)胞功能不足的多器官功能衰竭的患者中，可能會發(fā)生枸櫞酸蓄積15，但即使是肝衰竭患者，枸櫞酸蓄積的發(fā)生率 也只有 3%左右16。值得一提的是，枸櫞酸蓄積發(fā)生率不高，但也不可掉以輕心，因?yàn)橐坏┌l(fā)生，將引起嚴(yán)重后果15。
臨床未滿足需求是促進(jìn)醫(yī)學(xué)進(jìn)步的重要推動力， CRRT RCA治療亦是如此。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，與傳統(tǒng)4%局部枸櫞酸鹽抗凝劑不同的是，一種新型低濃度枸櫞酸置換液已逐漸在國外CRRT臨床實(shí)踐中得到應(yīng)用。為什么說是低濃度枸櫞酸呢？主要是因?yàn)槠渲需蹤此崛c濃度為0.5%（枸櫞酸根摩爾濃度18mmol/L），相對于傳統(tǒng)4%（枸櫞酸根摩爾濃度136mmol/L）的濃度而言，稱之為低濃度枸櫞酸。低濃度枸櫞酸置換液具體成分見表117。
表1 新型低濃度枸櫞酸置換液的主要成分
低濃度枸櫞酸置換液的臨床價值如何呢？目前已有研究者在該領(lǐng)域展開了積極探索，結(jié)果令人振奮。在加拿大進(jìn)行的一項觀察性研究中，CRRT使用CVVHDF模式，對比了低濃度RCA（0.5%枸櫞酸）、高濃度RCA（4%枸櫞酸）以及全身肝素抗凝。結(jié)果發(fā)現(xiàn)低濃度RCA在延長濾器使用壽命、抗凝穩(wěn)定性、代謝控制（包括電解質(zhì)和酸堿平衡）上比高濃度RCA更有優(yōu)勢。研究發(fā)現(xiàn)，低濃度枸櫞酸鹽置換液相對于高濃度枸櫞酸抗凝劑能快速緩解代謝性堿中毒（P<0.001，見圖1）與高鈉血癥（P=0.003，見圖1）的發(fā)生風(fēng)險，此外，低濃度枸櫞酸鹽置換液組低鈣血癥、枸櫞酸蓄積風(fēng)險亦顯著降低，唯一增加的是出現(xiàn)低鎂血癥的風(fēng)險10。在中國香港開展的一項研究中亦得出了同樣的結(jié)果，該研究發(fā)現(xiàn)使用CVVH模式時采用低濃度枸櫞酸溶液作為濾器前置換液，除了低鎂血癥外無其他電解質(zhì)紊亂17。
在有效延緩濾器使用壽命方面，低濃度枸櫞酸鹽置換液亦具有顯著優(yōu)勢。一項在中國開展的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CVVH過程中，低濃度枸櫞酸鹽置換液組患者相對于高濃度枸櫞酸鹽溶液組，濾器使用壽命顯著延長（[30.0±10.93] h/次 vs. [24.3±8.19] h/次，P=0.039）（如圖2）18。
此外，低濃度枸櫞酸置換液除了含有18 mmol/L枸櫞酸外，還含有140 mmol/L鈉離子和86 mmol/L氯離子，兼具RCA和置換液功能，除了低枸櫞酸溶液抗凝本身的優(yōu)勢外，還使得CRRT過程更為簡單方便，降低操作中出錯的風(fēng)險，并減少RCA操作帶來的負(fù)擔(dān)17。
圖1. 不同濃度的枸櫞酸抗凝治療時代謝性堿中毒與高血鈉發(fā)生風(fēng)險比較
圖2. 不同濃度的枸櫞酸抗凝治療時濾器使用時間比較
CRRT臨床使用RCA抗凝已獲得國內(nèi)外指南推薦，與高濃度枸櫞酸溶液相比，采用低濃度枸櫞酸置換液開展RCA更為安全，可顯著降低出現(xiàn)高鈉血癥風(fēng)險、降低代謝紊亂，如代謝性堿中毒風(fēng)險，可延長濾器使用壽命。并且操作更為簡單，減少出錯風(fēng)險，低濃度枸櫞酸置換液的出現(xiàn)或?qū)⑼苿覥RRT過程中RCA治療跨入新的階段，這樣的秘密武器臨床醫(yī)生值得期待和擁有。
CN/MA/22/02-0331-06
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