淀粉樣變是蛋白錯誤折疊形成淀粉樣物質(zhì)沉積于胞外間質(zhì),致器官或組織功能障礙的一組疾病。根據(jù)淀粉樣物質(zhì)的組成和淀粉樣變性的臨床特征主要分為：免疫球蛋白輕鏈淀粉樣變性（AL）和轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）。ATTR是由于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白四聚體解離成單體,錯誤折疊為淀粉樣物質(zhì)后沉積所致，累及心臟最終會進展為進行性心力衰竭即轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌?。ˋTTR-CM）。根據(jù)TTR基因是否突變分為遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變（ATTRm）和野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變（ATTRwt），后者因易發(fā)于老年人群亦稱為老年性淀粉樣變。ATTR-CM既是罕見病又是潛在的常見病。ATTRm是常染色體顯性遺傳，已知突變位點超過120余種，但是在特定地區(qū)和種族呈高發(fā)傾向。3.5％美國黑人攜帶Val122Ile突變，其等位基因頻率為0.0173；Thr60Ala突變高發(fā)于愛爾蘭白人，其突變攜帶率高達1%。ATTRwt發(fā)病機制不明，既往歸為罕見病，但近來多項研究證明該病極有可能為潛在的常見病。多項小樣本尸檢研究發(fā)現(xiàn)75歲以上射血分數(shù)保留型心衰（HFpEF）患者、80歲以上人群分別有30-40%和25-50%存在心肌TTR沉積。隨著老齡化進程，ATTRwt極有可能成為臨床診療中常見的心臟淀粉樣變。
ATTR在1952年首次報道，七十余年間多項診斷及預后研究已探明自然病史和基因型-表型關(guān)聯(lián)，但是該病依舊面臨漏診誤診及預后不良的困境。首先，復雜的臨床異質(zhì)性極易與心肌病或神經(jīng)、血液病癥混淆而導致誤診。其次，雖然心內(nèi)膜活檢（endomyocardial biopsy， EMB）是ATTR-CM診斷的 “金標準”，但是EMB屬于侵入性有創(chuàng)操作，患者不易接受，同時淀粉樣沉積分布不均，采樣的隨機性和盲目性也可致診斷敏感性不高。EMB不能實現(xiàn)早期診斷、評估疾病嚴重程度、動態(tài)監(jiān)測疾病進展以及隨訪評價治療效果。近年來以超聲心動圖、核磁共振、核素顯像為代表的新興無創(chuàng)診斷技術(shù)在心臟形態(tài)、功能的定量評估中靈敏度、特異度大幅提高。本文對此最新進展進行簡要綜述。
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超聲心動圖
超聲心動圖是無創(chuàng)評估ATTR-CM患者的首要手段。該病以舒張功能進行性惡化為特征，典型表現(xiàn)包括左室室壁對稱增厚、ＬＶＥＦ正常、舒張功能中重度減低、心包積液、房室瓣增厚、心房擴大和附壁血栓、心肌內(nèi)顆粒樣回聲等，但是典型超聲表現(xiàn)多出現(xiàn)于晚期病人。常規(guī)超聲心動圖在鑒別診斷和預后評估方面有其缺陷，尤其與肥厚型心肌病的常規(guī)超聲表現(xiàn)易混淆，臨床易誤診。超聲心動圖檢查多通過ＬＶＥＦ評價預后，而心肌淀粉樣變早期ＬＶＥＦ無下降，但預后卻遠差于肥厚型心肌病。針對向心性左室肥厚伴左室收縮功能正常的情況，超聲技術(shù)如何早期鑒別心肌淀粉樣變及肥厚型心肌病以及進一步具體分型心肌淀粉樣變，將對ATTR-CM診斷和預后起重要作用。
1.1二維應變超聲心動圖
該技術(shù)又稱二維斑點追蹤技術(shù)，通過追蹤心肌組織的斑點回聲，計算心肌應變進一步評價整體和局部的心室功能。心肌應變指心肌在心動周期中的超微形變，可用來評價節(jié)段心肌的收縮及舒張功能、血供與心肌活力等。該技術(shù)根據(jù)連續(xù)兩幀圖像中的相似圖形，定量心肌斑點回聲的二維位移。心動周期中重復上述過程并進行微積分計算就產(chǎn)生了節(jié)段心肌和完整心室的二維位移曲線。實現(xiàn)從縱向（從心尖切面觀察心肌相對于心尖的側(cè)向位移）、圓周（從橫斷面觀察的心肌環(huán)形運動）、徑向（觀察短軸方向心肌厚度的變化）、旋轉(zhuǎn)角度（心臟短軸方向的旋轉(zhuǎn)角度）定量描述心室各節(jié)段應變特征。其中以整體縱向應變(global longitudinal strain, GLS)作為左心室最為可靠的應變指標，2015年美國超聲心動學會指南推薦GLS正常值＞-20%，標準差±2%。
多項研究證顯示整體及局部應變可以早期鑒別心肌淀粉樣變（CA）與肥厚型心肌?。℉CM）。Pagourelias等人研究顯示ＬＶＥＦ /ＧＬＳ 比值可有效鑒別ＣＡ 與HＣＭ，大多CA患者的LVEF正常但GLS受損嚴重，比值＞4.1診斷CA的ROC曲線下面積高達0.91(95%CI:0.88 - 0.97)。除整體應變GLS外，局部應變比值也有很好的診斷價值。Senapati等人研究中將平均心尖應變/平均（基底＋中部）應變比值≥1定義為心尖保留，該指標不僅診斷效能高達0.7，當≥1.19時提示CA遠期預后不佳。上述兩項研究證實應變指標有助于CA早期診斷和預后，但是在CA不同分型（AL型和ATTR型）中無顯著差異。
應變指標鑒別CA不同類型的作用有限，但是諸多ATTR的應變研究對臨床依然有提示作用，研究證實ATTR-CM的經(jīng)典應變特征為基底部、中部受累嚴重而心尖部相對未受累即“cherry on top”現(xiàn)象。Candida 等基于172 例CA (AL amyloidosis, n=80; ATTRm, n=36; ATTRwt, n=56)患者，深入探究不同分型之間的超聲差異。與AL-CM和ATTRm-CM相比，ATTRwt-CM患者的室壁較厚，LVEF下降更明顯。與ATTRm-CM相比，ATTRwt-CM和AL-CM患者的GLS受損更為嚴重。
1.2超聲心動圖的新指標——MCF（Myocardial contraction fraction）
?。蹋郑牛贫吭u估心功能是超聲心動發(fā)展的里程碑，既往認為ＬＶＥＦ大于50%即收縮功能正常。但是ATTR-CM患者由于心肌間隙淀粉物質(zhì)沉積，心肌假性肥厚伴順應性下降，心腔容積減少使左室舒張末期容積與每搏輸出量同比減少，因此在心輸出量下降時ＬＶＥＦ依舊正常，但實際心肌收縮已經(jīng)受損，LVEF不能早期識別CA患者心功能的狀況。MCF是評估心功能的新指標，即每搏輸出量/心肌體積。假定心肌體積在收縮、舒張期間的改變忽略不計，消除心腔容積的誤差，MCF更為客觀反映心肌收縮能力。Amanda等隨訪66例CA后發(fā)現(xiàn)存活與死亡組的基線LVEF無差別，但是MCF值有明顯差別，MCF<30是CA的獨立預后因素，證明MCF在預后評估方面明顯優(yōu)于LVEF，。Rubin等通過530例ATTR-CM研究進一步證明MCF<25是優(yōu)于LVEF的獨立死亡預測因素。
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心臟磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)
MRI具有優(yōu)良的軟組織對比、任意角度成像、無輻射的特點，在ATTR-CM的診斷中發(fā)揮重要作用。MRI能夠全面判斷結(jié)構(gòu)功能（心腔大小、房室壁厚度、室壁運動以及心功能狀態(tài)），在上述定量指標的可重復性及準確性方面明顯優(yōu)于心臟超聲。其典型表現(xiàn)為左心室壁均勻增厚，心房增大，左心室收縮功能輕度減低，限制性心室舒張功能異常，部分伴心包積液。MRI在心肌組織特征方面有其獨到優(yōu)勢，以釓延遲強化顯像（LGE）、T1-mapping為代表的新技術(shù)可半定量及定量心肌淀粉物質(zhì)沉積區(qū)域。MRI技術(shù)可綜合心臟結(jié)構(gòu)、功能及組織特征實現(xiàn)早期診斷和評估ATTR-CM預后。
2.1 釓延遲強化顯像（LGE）
近年來出現(xiàn)的釓延遲強化顯像（ＬＧＥ）技術(shù)可在活體評估心肌組織淀粉樣物質(zhì)沉積的范圍和程度。釓對比劑在正常心肌組織中分布少，洗脫快。當發(fā)生心肌淀粉樣變時，淀粉樣物質(zhì)在胞外間質(zhì)累積致細胞外間質(zhì)明顯擴大。局部組織中釓濃度越高，相應的Ｔ１ 值越短，在Ｔ１加權(quán)像中的信號強度越強（這段應該放在下面T1中說，你這里應該介紹為什末LGE)。LGE模式多樣，CA可表現(xiàn)為心內(nèi)膜下、中膜、透壁性延遲強化，但其范圍多與冠脈分布無關(guān)。延遲強化模式可對CA分型有提示意義。Fontana等研究250例CA（包括AL型和ATTR型）患者的LGE模式，發(fā)現(xiàn)上述三種延遲強化模式在兩型中均有所見，心內(nèi)膜下延遲強化在AL型中相對多見（39% AL vs 24% ATTR，P<0.05）, 透壁性延遲強化在ATTR型中多見（27% AL vs 63% ATTR，P<0.001）。上述結(jié)論與Jason等研究結(jié)論一致。LGE具有早期診斷價值，在左心室壁沒有明顯增厚時可出現(xiàn)彌漫性透壁性或心內(nèi)膜下強化，并與疾病嚴重程度密切相關(guān)。LGE陽性范圍與淀粉樣沉積量呈正相關(guān)性。除診斷外，LGE也可以對ATTR-CM進行臨床預后分層。2015年Fontana等研究122名ATTR-CM發(fā)現(xiàn)，透壁性延遲強化是ATTR-CM死亡的獨立預測因子，往往預后不佳。
2.2 T1-mapping
相較于LGE,平掃T1-mapping技術(shù)不需要注射對比劑,因此在腎衰患者中亦可應用，此外還可以量化淀粉物質(zhì)沉積的程度，相關(guān)研究集中于初始T1值和ECV在CA具體分型的鑒別診斷和預后評估方面。Karamitsos等人研究發(fā)現(xiàn),與LGE相比該技術(shù)診斷CA準確度高達92%，能更好地評估CA的預后，更準確地定量心肌間質(zhì)淀粉樣物質(zhì)沉積情況。Fontana等人研究顯示ATTR-CM的初始T1值高于HCM和ATTR突變攜帶者(1,097 ± 43 ms vs. 1,026 ± 64 ms vs. 967 ± 34 ms, p < 0.0001)但低于AL-CM(AL 1130 _ 68 ms; P ＜0.01)；Martinez等人進一步發(fā)現(xiàn)初始T1值以1,048 ms為診斷閾值時靈敏度為80.36%、特異度為86.05%。
T1-mapping可量化細胞外容積分數(shù)(Extracellular volume fraction，ECV)，通過計算細胞外間隙變化間接測定淀粉負荷，檢測出LGE不易發(fā)現(xiàn)的早期或彌漫性心肌淀粉樣變。Barison 等人的研究顯示，36例心內(nèi)膜活檢病理確診CA(30例AL,6例ATTR)患者的ECV明顯高于正常對照，即使是LGE陰性的CA組，ECV依然明顯高于正常對照(0.35±0.10 vs 0.26±0.04; P < 0.01)。Fontana等進一步研究顯示ATTR-CM的ECV高于AL-CM(TTR 0.58 ± 0.06 ms vs AL 0.53 ± 0.07 ms, p =0.008)，初始T1值低于AL-CM。
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放射性核素顯像
99Tcm標記的磷酸鹽衍生物可特異性結(jié)合淀粉樣物質(zhì)，其原理未知，可能與淀粉物質(zhì)中鈣含量升高有關(guān)。目前99Tcm-DPD 和99Tcm-PYP顯像劑相關(guān)臨床研究最多，兩者診斷ATTR-CM的敏感度和特異度均高達為95%以上。1977年Kula等人首次發(fā)現(xiàn)磷酸鹽衍生物可特異性結(jié)合心肌內(nèi)淀粉物質(zhì)。但是由于ATTR-CM和AL-CM均不同程度攝取磷酸鹽衍生物，當時缺乏定性鑒別AL與ATTR的可靠指標，該技術(shù)一直未轉(zhuǎn)化為臨床應用。2011年Rapezzi等人發(fā)現(xiàn)，99Tcm-DPD可以在ATTR-CM疾病早期階段先于超聲心動圖檢測到心肌內(nèi)淀粉沉積，且攝取程度與主要心血管不良事件呈正相關(guān)，單獨或與左心室壁厚度共同作為評價預后的參考標準。
2012年，Rapezzi等擴大樣本量進一步證實99Tcm-DPD掃描時，ATTR較AL和正常對照明顯強攝取，該技術(shù)可以定性鑒別ATTR和AL，該研究正式奠定心肌核素在該領(lǐng)域的診斷價值。之后Bokhari等人首次提出99Tcm-PYP評分系統(tǒng)，定量鑒別CA分型。99Tcm-PYP 心肌攝取評分≥ 2（注：心肌攝取≥骨攝?。?，并且心臟攝取/ 對側(cè)胸部組織攝取比值（H/CL）≥ 1.5，可診斷為ATTR-CM，其敏感度與特異度接近100%。Gillmore等通過1217例樣本證明99Tcm-PYP在CA患者中診斷ATTR-CM的靈敏度和特異度分別高達99%和86%，如果結(jié)合血M蛋白陰性，其診斷特異性則達100%。2018歐洲心臟大會已將該技術(shù)列為首選無創(chuàng)檢查，血、尿輕鏈指標陰性的CA患者若核素評分≥2可確診ATTR-CM，不需要進行心內(nèi)膜心肌活檢。
總結(jié)：
新興無創(chuàng)診斷技術(shù)篩查和診斷ATTR-CM是未來心肌淀粉樣變研究的熱門領(lǐng)域，一方面ATTR-CM尤其是野生型ATTR-CM，由于醫(yī)師缺乏對該病的認識，存在漏診、誤診。而隨著人口老齡化，該類疾病極有可能是一種潛在的常見病。 另一方面?zhèn)鹘y(tǒng)無創(chuàng)檢查的靈敏度、特異度無法滿足臨床需求，心肌活檢雖為金標準但不可用于疾病篩查。以超聲心動圖斑點追蹤技術(shù)，核磁共振釓延遲強化顯像、T1-mapping以及核素心肌顯像為代表的無創(chuàng)診斷新技術(shù)已被證明在心肌淀粉樣變早期診斷、分型、評估預后方面具有重大臨床意義。
作者：何 山 田 莊 張抒揚（北京協(xié)和醫(yī)院）
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