疾?。?/span>阿爾茨海默癥（AD）
雜志：Nature
亮點：
1）調(diào)控小膠質(zhì)細胞治療AD取得突破進展
2）CD22阻斷抗體可改善認知，讓小鼠變聰明
圖片來源：Nature
4月3日，發(fā)表在Nature雜志上的一項研究中，來自斯坦福大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，用一種抗體阻斷蛋白質(zhì)CD22的活性能夠改善衰老小鼠的認知行為。神經(jīng)科學(xué)教授Tony Wyss-Coray博士領(lǐng)導(dǎo)了這項研究。
Wyss-Coray博士多年來一直致力于研究是什么原因?qū)е麓竽X隨著年齡的增長而失去敏銳性。一種名為小膠質(zhì)細胞的腦細胞是他的重點研究方向之一。這類細胞既是大腦的免疫細胞，也屬于“垃圾清理細胞”，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中負責(zé)清理正常代謝活動積累下來的細胞碎片和蛋白質(zhì)沉積物。
平均而言，在衰老的大腦中，小膠質(zhì)細胞的垃圾收集能力會下降。為什么會發(fā)生這種情況，以及這種能力的下降在多大程度上導(dǎo)致了與年齡相關(guān)的認知損失，目前還不清楚。但可以肯定的是，小膠質(zhì)細胞“表現(xiàn)不佳”在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮了作用。
在AD和其它神經(jīng)退行性疾?。ㄈ缗两鹕?、肌萎縮側(cè)索硬化癥）中，小膠質(zhì)細胞基因的激活模式異常。高風(fēng)險突變與AD相關(guān)的許多基因只在大腦的小膠質(zhì)細胞中活躍。
小膠質(zhì)細胞用于吸收然后消化（ingest-then-digest）垃圾的程序被稱為吞噬作用。在這項新研究中，Wyss-Coray博士領(lǐng)導(dǎo)的團隊希望利用CRISPR/Cas9敲除篩選和RNA測序鑒定出了一些損害或增強小膠質(zhì)細胞吞噬作用的基因，這些基因的活性水平隨著年齡的增長要么顯著增加，要么顯著降低。
在其中一項實驗中，研究人員挑選了大約3000個編碼蛋白質(zhì)的基因，標準是，他們認為這些蛋白質(zhì)可能會成為藥物靶點或已經(jīng)被用于藥物研發(fā)。他們依次阻斷了每個基因編碼蛋白質(zhì)的能力，目的是了解每種阻斷對小鼠小膠質(zhì)細胞吸收熒光標記乳膠微粒能力的影響（小膠質(zhì)細胞發(fā)出的光越亮，清理垃圾的能力越強）。
在另一項平行實驗中，Wyss-Coray博士等調(diào)查了哪些基因在年輕小鼠和衰老小鼠海馬體（對學(xué)習(xí)和記憶至關(guān)重要的大腦結(jié)構(gòu)）中的小膠質(zhì)細胞中更加活躍或更不活躍。
圖片來源：Nature
令人驚訝的是，當科學(xué)家們比較這兩個實驗的結(jié)果時，他們發(fā)現(xiàn)，只有1個名為CD22的基因影響了小膠質(zhì)細胞的吞噬作用。該基因在小膠質(zhì)細胞中的活性隨著年齡的增長顯著增加。與年輕的小膠質(zhì)細胞相比，衰老的小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生了更多CD22拷貝（這意味著CD22蛋白產(chǎn)量的提高）；而敲除該基因大大改善了小膠質(zhì)細胞的吞噬作用。
基于這一發(fā)現(xiàn)，Wyss-Coray博士等開始重點研究CD22。該基因在小鼠和人類中均有表達。
后續(xù)的實驗證實，老年小鼠小膠質(zhì)細胞表面CD22蛋白（一種B細胞受體）的表達是年輕小鼠小膠質(zhì)細胞的3倍。而利用抗體分子能夠阻斷CD22的表達。
具體來說，研究中，科學(xué)家們將CD22阻斷抗體注射到了小鼠大腦一側(cè)的海馬體中，并在另一側(cè)的海馬體中注射了相似但無法結(jié)合CD22的抗體。
圖片來源：Nature
除了這些抗體，他們還使用了熒光標記的髓磷脂片段。髓磷脂覆蓋著許多神經(jīng)細胞，提供絕緣作用；但衰老的大腦中積累了很多髓磷脂碎片，抑制了小膠質(zhì)細胞清除它們的能力。
Wyss-Coray博士團隊發(fā)現(xiàn)，48小時后，他們注射到小鼠海馬體中的髓磷脂碎片“在注射了CD22阻斷抗體的一側(cè)”遠沒有“在注射了假抗體的一側(cè)”那么普遍。
接著，科學(xué)家們還進行了類似的實驗，用β-淀粉樣蛋白（該蛋白的積累是AD的一個特征）和α-突觸核蛋白（該蛋白與帕金森病有關(guān)）替代了髓磷脂片段。在這兩種情況下，經(jīng)過CD22阻斷抗體處理的小膠質(zhì)細胞在吸收這些與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的物質(zhì)方面都優(yōu)于大腦另一側(cè)未經(jīng)治理的小膠質(zhì)細胞。
之后，研究人員又將暴露時間從48小時延長到了1個月。他們改善了注射技術(shù)，為大腦兩側(cè)提供持續(xù)的CD22阻斷抗體注射。結(jié)果顯示，與他們的前期發(fā)現(xiàn)一致，在兩項通常用來評估小鼠認知能力的學(xué)習(xí)和記憶測試中，接受了CD22阻斷抗體注射的老年小鼠均比同齡的對照組小表現(xiàn)得更好。
“CD22阻斷抗體治療使得老年小鼠變得更聰明了。阻斷小膠質(zhì)細胞中的CD22修復(fù)了它們的認知功能，使其恢復(fù)到了年輕小鼠的水平。”Wyss-Coray博士說道。
總結(jié)來說，這項研究找到了一種讓功能失常的小膠質(zhì)細胞回到年輕狀態(tài)的新方法?？茖W(xué)家們認為，CD22是一個可用來治療神經(jīng)退行性疾病的新靶點。
近年來，在靶向β-淀粉樣蛋白藥物研發(fā)屢屢失利的情況下，調(diào)控小膠質(zhì)細胞已成為治療AD的新思路。
2017年發(fā)表在Cell上的一篇論文曾發(fā)現(xiàn)，TREM2基因的高風(fēng)險突變會導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞能量赤字，使它們無法保護神經(jīng)元免受有害蛋白斑的損傷[2]。之后有研究表明[3]，上調(diào)TREM2信號可阻止AD小鼠疾病進展，甚至恢復(fù)認知功能。目前，一款靶向TREM2的抗體藥物（AL002）已經(jīng)進入I期臨床。
除了調(diào)控小膠質(zhì)細胞，降低腦內(nèi)炎癥也是一些團隊正在嘗試的AD治療策略。炎癥通常是一個“好東西”，例如，它可以清除感染，幫助愈合傷口。但在AD患者中，炎癥不知何故會紊亂，變得太強，持續(xù)時間太長，破壞了神經(jīng)元。
美國肯塔基大學(xué)的Linda Van Eldik博士及其合作伙伴致力于尋找一種能夠阻止大腦中“壞炎癥”的藥物。最近，他們準備在人類中測試一個名為MW-151的藥物。希望這些繞過β-淀粉樣蛋白的方法能夠為AD治療帶來驚喜。
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相關(guān)論文：
[1]John V.Pluvinage et al. CD22 blockade restores homeostatic microglial phagocytosis inageing brains. Nature（2019）.
[2] Tyler K. Ulland et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell(2017).
[3] C.Y. Daniel Lee et al. Elevated TREM2Gene Dosage Reprograms Microglia Responsivity and Ameliorates Pathological Phenotypes in Alzheimer’s Disease Models. Neuron (2018).
參考資料：
1# Blocking protein's activity restores cognition in old mice, study shows
2# Combating Alzheimer's by restoring the brain's clean-up crew
3# Alzheimer's risk linked to energy shortage in brain's immune cells
4# The brain's immune system may be key to new Alzheimer's treatments
5# A'low dose aspirin' for dementia? Drug ready for first in-human testing
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