Tony Wyss-Coray教授 圖片來源：Stanford Medicine
斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)教授Wyss-Coray多年來一直致力于研究大腦因年齡增長而不再敏銳的問題。他研究的焦點是一類稱為小膠質(zhì)細胞的腦細胞，它既可作為大腦的免疫細胞，也可作為其清潔工，即消除在正常代謝活動過程中累積的細胞碎片和蛋白質(zhì)沉積物。
通常來說，在衰老的大腦中，小膠質(zhì)細胞的清理能力會下降。為什么會發(fā)生這種情況？以及這種功能下降在多大程度上導(dǎo)致了與年齡相關(guān)的認知損失？目前還不清楚。但是，我們可以肯定的是，無論如何，小膠質(zhì)細胞的不良表現(xiàn)在神經(jīng)退行性病變中起著一定的作用。
Wyss-Coray說：“最近發(fā)現(xiàn)，許多與阿爾茨海默癥有關(guān)的高風(fēng)險變異基因，只在小膠質(zhì)細胞中活躍。在阿爾茨海默病患者，以及包括帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬化癥在內(nèi)的其他神經(jīng)退行性疾病患者中，小膠質(zhì)細胞基因的激活模式是不正常的?！?/p>
“我們認為，我們可能已經(jīng)找到了一種方法，讓這些細胞重新回到正軌?！毕嚓P(guān)研究發(fā)表在《Nature》上。
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1088-4
阻斷基因的功能
研究人員挑選了大約3,000個基因，這些基因編碼的蛋白質(zhì)可能是藥物靶點，也可能已經(jīng)成為藥物開發(fā)的焦點。通過單基因阻斷，探究小鼠小神經(jīng)膠質(zhì)細胞吞噬熒光標記的乳膠微粒的能力。（熒光越亮，表明小神經(jīng)膠質(zhì)細胞的吞噬功能越強。）
“這像是垃圾運輸公司的說明書，”Wyss-Coray說?！拔覀兿胫溃骸@是垃圾車的車輪故障？車廂生銹？意外的垃圾溢出？懶惰或訓(xùn)練不足的員工？還是街道狀況不佳？’”
通過平行實驗，研究人員從3，000個基因中篩選在年輕小鼠和年老小鼠海馬小膠質(zhì)細胞中表達活性不一致的基因。
令人驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn)只有一個基因——CD22，影響了小膠質(zhì)細胞的吞噬作用，并且其在小膠質(zhì)細胞中的活性隨著年齡的增長而顯著增加。較老的小膠質(zhì)細胞比較年輕的小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生了更多的這種基因的拷貝——這是該基因圖譜所對應(yīng)的蛋白質(zhì)產(chǎn)量上調(diào)的一種表現(xiàn)——并且破壞它的功能會大大改善了小膠質(zhì)細胞的吞噬作用。
因此，他們專注于CD22，這種基因在小鼠和人類身上都有發(fā)現(xiàn)。
在后續(xù)的實驗中，CD22蛋白出現(xiàn)在老年小鼠小膠質(zhì)細胞表面的頻率是年輕小鼠小膠質(zhì)細胞表面的三倍。通過特異性的結(jié)合，這些蛋白質(zhì)可以被抗體阻斷。抗體體積較大，不易穿透細胞，但它們對靶向細胞表面蛋白質(zhì)非常有效。
抗體注射
Wyss-Coray的團隊將CD22蛋白的抗體注射到小鼠大腦一側(cè)的海馬體內(nèi)，在另一側(cè)注射實驗對照組。
除了這些抗體，科學(xué)家們還使用熒光標記的髓磷脂片段。這種物質(zhì)覆蓋著許多神經(jīng)細胞，為神經(jīng)細胞提供隔離環(huán)境。但髓鞘碎片在老化的大腦中堆積，并已被證明超出了小膠質(zhì)細胞清除它的能力。
Wyss-Coray和他的同事發(fā)現(xiàn)，48小時后，相比于接受“假”抗體，他們注射到小鼠海馬的髓鞘碎片水平在接受CD22阻斷抗體后明顯降低。
“小膠質(zhì)細胞是小鼠大腦中唯一真正表達CD22蛋白的細胞，所以這種差異可能是由于CD22阻斷抗體對小膠質(zhì)細胞的影響，”Pluvinage說。
研究人員進行了類似的實驗，選取了β-淀粉樣蛋白的蛋白質(zhì)，這一蛋白在大腦中的積聚是阿爾茨海默病的標志，以及α-突觸核蛋白，一種與帕金森病相似的蛋白質(zhì)。在這兩種情況下，暴露在CD22阻斷抗體下的小膠質(zhì)細胞在吞噬神經(jīng)退化相關(guān)物質(zhì)方面都優(yōu)于大腦另一側(cè)的同類細胞。
然后，研究人員將實驗時間從48小時延長到1個月，并且對大腦兩側(cè)都進行CD22抗體阻斷。除了與早期實驗一致的結(jié)果外，研究人員還觀察到抗體阻斷組的小鼠在學(xué)習(xí)和記憶測試中表現(xiàn)明顯優(yōu)于對照組。
實驗總括圖示 圖片來源：參考資料[2]
“小鼠變聰明了，”Wyss-Coray說?！?strong>阻斷他們的小膠質(zhì)細胞上的CD22使他們的認知功能恢復(fù)到年輕小鼠的水平。我們認為CD22將是用于治療神經(jīng)退行性疾病的新靶點。”
資料來源：
[1] Blocking protein's activity restores cognition in old mice
[2] CD22 blockade restores homeostatic microglial phagocytosis in ageing brains
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