如果一座城市的垃圾處理站出了故障，肯定會飄“臭”萬里，攪得居民不得安生。
而如果一個人身體里的“垃圾處理站”出了問題，身體的各項(xiàng)功能就會受到影響。尤其是大腦里，垃圾累積得多了，腦子就會變得“遲鈍”，阿爾茨海默病、帕金森病這些神經(jīng)退行性疾病，都和大腦中的“垃圾”蛋白累積脫不開關(guān)系。
小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的重要免疫細(xì)胞，擔(dān)當(dāng)了清潔重任。今天，奇點(diǎn)糕就給大家講一講，小膠質(zhì)細(xì)胞出了問題，該怎么維修呢？
斯坦福大學(xué)的Tony Wyss-Coray博士和他的團(tuán)隊(duì)在頂級期刊《自然》上發(fā)表了重磅研究成果，他們成功找到了調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞“清潔”能力的蛋白CD22，抑制CD22可以恢復(fù)衰老小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞的清理功能，減少阿爾茨海默病小鼠和帕金森病小鼠大腦中的“垃圾”蛋白，改善小鼠的認(rèn)知[1]。
重要通知，Wyss-Coray博士牌垃圾站維修工廠即將開業(yè)，奇點(diǎn)糕這就為您帶來前線最新報(bào)道。
Tony Wyss-Coray博士，也是老朋友了
小膠質(zhì)細(xì)胞這家垃圾站，存在時間很長，在幾乎全部的生命周期里都發(fā)揮著無可取代的重要作用[2,3]。在大腦的發(fā)育過程中，如果神經(jīng)元連接或者蛋白質(zhì)出現(xiàn)了錯誤，就需要小膠質(zhì)細(xì)胞來把它們清理掉[4,5]。
在神經(jīng)退行性疾病和其他衰老有關(guān)的疾病中，小膠質(zhì)細(xì)胞的正常清理功能被嚴(yán)重干擾，好好工作的蛋白平白無故被“吃掉”，該清理的錯誤蛋白卻不清理，大量的髓磷脂碎片和蛋白質(zhì)聚積，愁壞了一波又一波的科研人員。
系統(tǒng)故障，又不能重啟，怎么辦？
在小膠質(zhì)細(xì)胞的漫長工作生涯中，各種基因的轉(zhuǎn)錄水平也隨著年齡不斷發(fā)生變化[6,7]，但是這些基因各自的職責(zé)范圍還沒人仔細(xì)研究過。Wyss-Coray博士決定從細(xì)節(jié)入手，一個基因一個基因地研究。
Wyss-Coray博士挑了大概3000個編碼蛋白質(zhì)的基因，把它們挨個敲除，發(fā)現(xiàn)敲除CD22蛋白的基因可以顯著促進(jìn)小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用。
進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，衰老小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞表面的CD22表達(dá)量是年輕小鼠的3倍！是個妥妥的衰老相關(guān)表型。表達(dá)CD22的小膠質(zhì)細(xì)胞在年輕的大腦里幾乎沒有，但是在老年大腦中那就是滿天繁星（見圖）。
綠色：小膠質(zhì)細(xì)胞；紅色：CD22
紅綠箭頭為表達(dá)了CD22的小膠質(zhì)細(xì)胞
把小膠質(zhì)細(xì)胞和CD22分別用熒光標(biāo)記之后，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在小鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，似乎只有小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)CD22。
這就好辦多了，抑制CD22，也不怕對別的細(xì)胞產(chǎn)生什么影響。
研究人員給小鼠的大腦注射了CD22抗體和免疫球蛋白（IgG），評估它們的對小膠質(zhì)細(xì)胞清除能力的影響。48小時后，與IgG相比，CD22抗體治療顯著增加了衰老小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬能力，并且不會對年輕小鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成顯著影響。敲除CD22基因可以起到同樣的效果。
在阿爾茨海默病模型小鼠和帕金森病模型小鼠中，CD22抗體的加入同樣可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，不論是β淀粉樣蛋白還是α突觸核蛋白纖維，數(shù)量都明顯減少，這二者分別是阿爾茨海默病和帕金森病的典型特征。
CD22抗體治療（綠色）使β淀粉樣蛋白顯著減少
同時，阻斷CD22還可以能夠“挽留”小膠質(zhì)細(xì)胞的青春，幫助其維持穩(wěn)態(tài)。給小鼠的大腦連續(xù)注射CD22抗體一個月，小膠質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)狀況明顯要比那些注射IgG或是未處理的對照組小鼠更“年輕化”，與海馬體損傷有關(guān)的趨化因子表達(dá)量更少。
海馬體受到了保護(hù)，時間就會對小鼠異常溫柔了，即使年華老去，記憶力、學(xué)習(xí)能力都會好過未經(jīng)CD22抗體治療的小鼠。
總結(jié)起來就是，CD22是小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用的負(fù)調(diào)控因子，隨著衰老而表達(dá)上調(diào)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，導(dǎo)致“垃圾站”停工歇業(yè)，影響大腦正常功能。抑制CD22可以延緩衰老相關(guān)的功能減退和神經(jīng)退行性疾病。
想讓時光慢些，唱歌不管用，CD22興許管用
但是，CD22并不是個完全的反面角色。小鼠出生7天后，CD22就會在小膠質(zhì)細(xì)胞中出現(xiàn)，防止小膠質(zhì)細(xì)胞胡亂“開炮”，把那些沒有發(fā)育完全的神經(jīng)元也清理掉。但是，在衰老過程中，這種保護(hù)機(jī)制被錯誤地激活，反倒讓髓磷脂碎片和“垃圾”蛋白占領(lǐng)了“高地”。
這件事告訴我們，正確的時間需要做正確的事。比如每天晚上十點(diǎn)半，就應(yīng)該打開手機(jī)看奇點(diǎn)糕的推送。
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