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1、LAG-3負向調節(jié)CD4+T細胞的增殖和功能：LAG-3與MHC-Ⅱ 類分子結合后, 通過胞內信號轉導, 抑制Th1細胞的增殖和相關因子（IL-2、IFN-γ 和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)等）的分泌。加入抗LAG-3抗體或敲除LAG-3基因后, CD4+T細胞的數(shù)量和功能得以恢復, 促進T細胞的增殖和其細胞因子的分泌。

2、LAG-3負向調節(jié)CD8+T細胞的增殖和功能：體內阻斷LAG-3或敲除LAG-3基因的小鼠中, 抗原特異性的CD8+T細胞不僅數(shù)量上升, 而且其細胞毒活性也增強, IFN-γ 分泌也明顯增加, 且作用過程并不依賴CD4+T細胞的參與，還可以防止CD8+T細胞形成長期的免疫耐受。

3、LAG-3對Treg細胞功能的調節(jié)：集中于腫瘤病灶的Treg細胞高表達LAG-3，LAG-3+/+Treg細胞可明顯抑制效應T細胞的功能, 但LAG-3-/-Treg細胞的抑制功能顯著減弱。Treg細胞上表達的LAG-3可與DC細胞膜上的MHC-Ⅱ類分子結合, 通過胞質信號傳導, 抑制DC的成熟, 并能誘導耐受的DC形成, 從而抑制T細胞的活化與增殖。

其實，LAG-3的免疫抑制功能恰巧與PD-1的耐受機制相符，LAG-3不但抑制具有抗腫瘤活性的CD8+ T細胞的增殖，而且直接影響其免疫功能，與此同時，LAG-3還能增強調節(jié)性T細胞的抑制活性，進一步抑制免疫應答。同時低表達LAG-3正是記憶T細胞的特征之一。

臨床數(shù)據還顯示，在多種癌癥類型中，如黑色素瘤、結腸癌、乳腺癌等，腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)表達LAG-3，這與癌細胞侵略性的臨床特征相關聯(lián)。而阻斷LAG-3則可以逆轉以上的抑制作用，恢復CD8+T細胞增殖和活性，并減少調節(jié)性T細胞數(shù)量；而且還提高了T細胞免疫應答的敏感度。同時再阻斷PD-1，免疫反應會協(xié)同性增強，抑制腫瘤。

BMS作為老牌藥物研發(fā)公司，早已研發(fā)了Relatlimab （BMS-986016），作為LAG-3單抗。在一項I/IIa期臨床試驗中，共納入了經PD-1/PD-L1單抗治療后進展的68例黑色素瘤患者，使用Relatlimab 80mg+nivolumab（納武單抗，PD-1單抗）240mg，q2w。其中46%患者的既往治療線數(shù)≥3。61例可評估患者中，客觀有效率（ORR）是11.5%，包括1例完全緩解（CR）及6例部分緩解（PR）。分層分析，LAG3表達≥1%患者的ORR是LAG3＜1%的3.5倍，差距顯著。說明LAG3表達是該聯(lián)合治療的預測治療。

Relatlimab和Opdivo耐受性良好，安全性與Opdivo單藥治療相似，并且改善了對抗PD-1 / PD-L1產生耐藥性的黑素瘤群體的治療效果。研究初步展現(xiàn)了LAG3單抗聯(lián)合PD1后線治療黑色素瘤的療效，為經多線治療失敗后的患者提供新的可行方案，更是可以作為PD-1/PD-L1耐藥后的保底治療手段。基于以上數(shù)據，這項臨床試驗要擴增招募人數(shù)至1000例。

該I期試驗共納入15例激素受體陽性的轉移性乳腺癌患者（67%接受過激素治療），分別在第1、8、15天接受紫杉醇，第2、16天聯(lián)合Eftilagimod alpha皮下注射6mg（6例患者）和30mg（9例患者），持續(xù)6周期；無疾病進展的患者將每一個月接受一次 Eftilagimod alpha單藥，最多12次。

結果顯示，聯(lián)合用藥不僅增加了體循環(huán)的單核細胞、樹突狀細胞和CD8 T細胞數(shù)量，還提高其免疫活性和時間。ORR為47%（7例部分緩解），DCR為87%。試驗安全性可耐受。試驗表明，Eftilagimod alpha能穩(wěn)定持續(xù)地激活抗原遞呈細胞和T細胞，療效可觀。

該I期試驗納入了經三個周期Pembrolizumab治療后未完全緩解或病情發(fā)展的患者，用2mg/kg Pembrolizumab 聯(lián)合1mg、6mg或30mg Eftilagimod alpha每兩個星期一次，持續(xù)6個月。

結果顯示，入組的18例患者中，沒有因為副反應退出治療的患者。ORR為50%，包括1例既往Pembrolizumab治療后進展的患者達到完全緩解。結果說明聯(lián)合用藥可以增加治療療效，即使PD-1治療失敗后仍然有效。