免疫治療雖有效，但是長期使用仍面臨著耐藥困擾。曾發(fā)表在CLINICAL CANCER RESEARCH雜志上的一項(xiàng)回顧性研究顯示，接受 PD-(L)1 阻斷治療的所有轉(zhuǎn)移性肺癌病例，高達(dá)46%的患者出現(xiàn)了免疫獲得性耐藥。不過其中56%的獲得性耐藥是屬于“寡進(jìn)展/寡耐藥”，可以通過局部療法進(jìn)行有效管理，并具有持久的益處。
本次2023年ELCC大會(huì)公布了TACTI-002 II 期研究的最終數(shù)據(jù)，eftilagimod alpha（可溶性 LAG-3）和pembrolizumab 在對 PD-1/PD-L1 抑制劑耐藥的二線轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者中展現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性跡象。
本次研究納入了未選擇PD-L1 表達(dá)且對第一線 PD-1/PD-L1 抑制劑治療耐藥的轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者。主要終點(diǎn)是iRECIST的客觀緩解率 (ORR)。次要終點(diǎn)是疾病控制率 (DCR)、無進(jìn)展生存期 (PFS)、總生存期 (OS) 和耐受性?；颊呓邮躤ftilagimod alpha（30 mg SC Q2W 8個(gè)3周周期，然后 Q3W 長達(dá) 1 年）和pembrolizumab（200 mg IV Q3W 長達(dá) 2 年）。每 9 周進(jìn)行一次成像并進(jìn)行局部評估。使用 IHC 22C3 試劑盒評估 PD-L1 TPS。
36名患者在2019年4月至2021年8月期間入組，包括所有PD-L1亞組：39%的TPS<1%和82%的TPS<50%。單獨(dú)接受PD-1/PD-L1抑制劑(28%)或聯(lián)合鉑類化療(72%)作為第一線療法。患者接受了5 (2–35) 次pembrolizumab和7 (2–22) 次eftilagimod alpha劑量的中位數(shù)治療。ORR和DCR (iRECIST)分別為8.3%和33%。絕大多數(shù)(83%)患者的腫瘤生長減速(50%)或目標(biāo)病變縮小(33%)。中位PFS為2.1個(gè)月，6個(gè)月的PFS率為25%。44%的患者在12個(gè)月仍然存活，中位OS為9.7個(gè)月。最常見 (>15%) 的不良事件是食欲下降 (33%)、呼吸困難 (31%)、咳嗽 (28%)、乏力 (22%)、疲勞 (19%)、關(guān)節(jié)痛 (17%) 和體重減輕 ( 17%)。
總而言之，Efti + pembrolizumab 是安全的，并且在PD-1/PD-L1 抑制劑耐藥的 NSCLC 患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性跡象，值得進(jìn)一步研究。
LAG-3：腫瘤的另一個(gè)免疫調(diào)節(jié)因子
LAG3（lymphocyte activation gene 3）是一種免疫檢查點(diǎn)受體蛋白，主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞和漿細(xì)胞樹突細(xì)胞。LAG3主要通過與配體MHC II分子的結(jié)合，下調(diào)T細(xì)胞的活性。同時(shí)，LAG3也可增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的抑制活性。利用治療性抗體抑制LAG3，可解除對T細(xì)胞的抑制，增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答。于是，LAG-3調(diào)節(jié)劑被研發(fā)，而immutep在研的IMP321是可溶性LAG-3融合蛋白，屬于LAG-3調(diào)節(jié)劑的一種。
早期GSK宣布，在獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(huì)對其抗LAG3抗體GSK-2831781（IMP731）一項(xiàng)針對潰瘍性結(jié)腸炎的II期臨床試驗(yàn)進(jìn)行中期評估后，停止了該項(xiàng)臨床試驗(yàn)。此后大眾對LAG-3這一新興免疫檢查點(diǎn)的未來開始充滿擔(dān)憂。直到LAG-3聯(lián)手PD-1顯著提升黑色素瘤的PFS，才使LAG-3化腐朽為神奇，聯(lián)手治療效果甚至超過了PD-1單藥治療。
全球首個(gè)LAG-3獲批，聯(lián)手PD-1提高黑色素瘤生存期
2022年3月18日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首個(gè) LAG-3 阻斷抗體組合Opdualag? （nivolumab 和 relatlimab-rmbw）用于治療 12 歲或以上患有不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的成人和兒童患者。該批準(zhǔn)基于 2/3 期 RELATIVITY-047 試驗(yàn)。
該試驗(yàn)達(dá)到了其主要終點(diǎn)、無進(jìn)展生存期 (PFS)，與納武利尤單抗單藥治療相比，Opdualag 的中位 PFS 增加了一倍多，10.1 個(gè)月（95%CI：6.4-15.7）對比 4.6 個(gè)月（95% CI：3.4 - 5.6）；（HR：0.75；95% CI：0.62-0.92，P =0.0055）。Opdualag的安全性與之前報(bào)道的 nivolumab 相似。與 nivolumab 單一療法相比，該組合未發(fā)現(xiàn)新的安全事件。3/4 級藥物相關(guān)不良事件在Opdualag組中為 18.9%，而在 nivolumab 組中為 9.7%。
LAG-3療法聯(lián)手PD-1不限于黑色素瘤，一線治療肺癌療效翻倍！
有研究表明，一款可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321）與PD-1單抗聯(lián)用，在2期試驗(yàn)中取得積極的研究結(jié)果?？梢砸痪€治療晚期NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）患者，其ORR（客觀緩解率）達(dá)到47%。二線治療頭頸鱗癌患者，ORR達(dá)到33%。且無論患者的PDL1表達(dá)如何，該方案都可見效。
Nature發(fā)文，LAG3+PD-1新輔助治療療效優(yōu)異
在不可切除的晚期黑色素瘤患者中，Relatlimab 和 nivolumab 聯(lián)合免疫療法比 nivolumab 單一療法可改善無進(jìn)展生存期。近期發(fā)表在Nature上的一項(xiàng)研究（2期，NCT02519322），針對可切除的臨床 III 期或寡轉(zhuǎn)移性 IV 期黑色素瘤患者，探索LAG3+PD-1組合新輔助療法的臨床療效。
結(jié)果顯示，在可評估的30名患者，29名（97%）進(jìn)行了手術(shù)。其中17名（57%）患者獲得病理完全緩解（pCR），2例（7%）接近pCR（Near pCR)，2例（7%）部分病理反應(yīng)（pPR），合計(jì)70%的患者有病理緩解反應(yīng)。8例（27%）無病理反應(yīng)（pNR）。
中位隨訪24.4個(gè)月（范圍為7.1-34.6個(gè)月），30例接受治療的患者1年和2年的無事件生存率分別為90%和81%。1年和2年的RFS率（接受手術(shù)患者從手術(shù)到復(fù)發(fā)的時(shí)間）分別為97%和82%。有pCR患者的1年和2年RFS率分別為100%和91%，而無pCR患者的RFS率分別為92%和69%（P=0.10）。
PD-1/LAG-3雙抗Tebotelimab在晚期肝癌初綻鋒芒
在2023 年 ASCO 胃腸癌研討會(huì)上，公布了一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單臂、1/2 期劑量遞增和擴(kuò)展研究的結(jié)果，該研究旨在評估 tebotelimab 在 aHCC 患者中的安全性和有效性。
研究納入既往接受過 ≥ 1 次全身治療，有或沒有既往 CPI 暴露的患者，接受Tebotelimab 每兩周在每個(gè) 28 天周期的第 1 天和第 15 天靜脈內(nèi)給藥一次。劑量擴(kuò)展階段包括一個(gè)接受過 CPI 的隊(duì)列和一個(gè)未接受過 CPI 的隊(duì)列，均以推薦的 2 期劑量 (RP2D) 進(jìn)行治療。主要終點(diǎn)是升級階段的安全性，以及擴(kuò)展階段根據(jù) RECIST v1.1 的安全性和 ORR。
截至 2022 年 4 月 27 日的數(shù)據(jù)截止，13 名患者在升級階段接受了 tebotelimab。未觀察到劑量限制性毒性，RP2D 確定為 600 mg Q2W。13 名 (18.8%) 患者出現(xiàn)≥3 級治療相關(guān)不良事件 (TRAE)，最常見的是肝功能異常、淀粉酶升高和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高。在 CPI 經(jīng)驗(yàn)隊(duì)列中的 30 個(gè)可評估點(diǎn)中，1 例獲得確認(rèn)的部分緩解（PR），14 例實(shí)現(xiàn)疾病穩(wěn)定（SD），ORR 為 3.3%，疾病控制率（DCR）為 50.0%；在 CPI 初治隊(duì)列中的 30 名可評估患者中，4 名獲得確認(rèn)的 PR，10 名獲得 SD，ORR 為 13.3%，DCR 為 46.7%。接受過 CPI 和未接受過 CPI 的隊(duì)列的中位無進(jìn)展生存期分別為 2.4 個(gè)月和 3.1 個(gè)月，兩者均未達(dá)到中位總生存期。
Tebotelimab 在 aHCC 患者中表現(xiàn)出可控的安全性。在未使用 CPI 的環(huán)境和經(jīng)歷過 CPI 的環(huán)境中都觀察到了抗腫瘤活性。
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