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近期，哈佛醫(yī)學(xué)院安·羅姆尼神經(jīng)疾病中心的Howard L. Weiner團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，鼻腔內(nèi)使用抗CD3單克隆抗體不僅可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化、減輕神經(jīng)炎癥，還能改善AD小鼠的認(rèn)知功能。

 

更重要的是，這種認(rèn)知功能改善主要是通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化實(shí)現(xiàn)的，與腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（Aβ）水平無關(guān)，這也就意味著，這種針對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的療法或可以與靶向Aβ的治療方法聯(lián)用，有望為AD患者提供更多的治療選擇。

 

研究發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上[1]。

 

論文首頁截圖

 

AD是一種進(jìn)行性的神經(jīng)退行性病變，主要病理特征包括Aβ沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)。

 

近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，Aβ可以讓大腦中的免疫細(xì)胞-小膠質(zhì)細(xì)胞活化，活化后的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)釋放多種細(xì)胞因子，最終產(chǎn)生慢性、持續(xù)性的神經(jīng)炎癥，進(jìn)一步加劇淀粉樣蛋白的沉積和tau蛋白的過度磷酸化。這些發(fā)現(xiàn)也證實(shí)，神經(jīng)炎癥可能是AD的一個(gè)重要發(fā)病機(jī)制。

 

目前，無論是以Aβ為主，還是以tau蛋白為主的藥物研發(fā)失敗率都很高，盡管已經(jīng)有幾款藥物獲得FDA批準(zhǔn)，但大部分依舊只能緩解AD癥狀，無法改變疾病進(jìn)程。面對(duì)這樣的困境，換個(gè)思路或許是一個(gè)更好的選擇。

 

于是，Howard L. Weiner團(tuán)隊(duì)就打算從神經(jīng)炎癥入手。一方面，神經(jīng)炎癥與AD發(fā)病息息相關(guān)，另一方面，Howard L. Weiner團(tuán)隊(duì)在既往研究中發(fā)現(xiàn)，在多發(fā)性硬化癥小鼠模型中，經(jīng)鼻腔給予抗CD3單克隆抗體可以抑制大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，從而起到治療的作用。

 

基于此，Howard L. Weiner團(tuán)隊(duì)提出猜想，這種針對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的療法是否也可以用來治療AD呢？

 

為了驗(yàn)證這一猜想，研究人員先是構(gòu)建了AD小鼠（3xTg），并在其1月齡時(shí)經(jīng)鼻給予抗CD3單克隆抗體治療，每周3次，共持續(xù)5個(gè)月。同齡對(duì)照AD小鼠給予同位素或磷酸鹽緩沖鹽溶液治療。

 

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗CD3單克隆抗體改善了AD小鼠的認(rèn)知功能和記憶力，具體表現(xiàn)為，在測(cè)試空間能力的水迷宮中，接受抗CD3單克隆抗體治療的小鼠到達(dá)平臺(tái)的時(shí)間更短；在測(cè)試短期記憶力的新異臂Y迷宮中，接受抗CD3單克隆抗體治療的小鼠在新臂中探索的路程變長(zhǎng)。

 

接受抗CD3單克隆抗體治療小鼠的行為學(xué)測(cè)試結(jié)果

 

接下來，為了驗(yàn)證這種認(rèn)知的改善是否與腦內(nèi)Aβ水平有關(guān)，研究人員又利用免疫熒光實(shí)驗(yàn)，測(cè)量了小鼠大腦海馬CA1區(qū)、前額皮質(zhì)和壓后皮質(zhì)中的Aβ水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受抗CD3單克隆抗體治療5個(gè)月后，無論是雌性還是雄性小鼠，它們大腦中的Aβ水平均沒有變化。也就是說，抗CD3單克隆抗體這種改善AD小鼠認(rèn)知功能的能力是獨(dú)特的，與腦內(nèi)Aβ水平無關(guān)。

 

進(jìn)一步的基因表達(dá)分析顯示，接受抗CD3單克隆抗體治療后，AD小鼠大腦皮質(zhì)和海馬中的基因表達(dá)模式發(fā)生了改變，具體表現(xiàn)為，與軸突、自噬、突觸和神經(jīng)元投射組織有關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)；與氧化應(yīng)激、神經(jīng)元死亡、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育、兒茶酚胺分泌和神經(jīng)遞質(zhì)水平調(diào)節(jié)有關(guān)的基因表達(dá)下調(diào)。

 

機(jī)制上，研究人員發(fā)現(xiàn)，抗CD3單克隆抗體改善認(rèn)知的能力是通過增加AD小鼠脾臟和淋巴結(jié)中IL-10陽性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量來實(shí)現(xiàn)的，這些調(diào)節(jié)性T細(xì)胞會(huì)遷移至大腦，停留在小膠質(zhì)細(xì)胞周圍，特異性抑制小膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞的活化，并讓小膠質(zhì)細(xì)胞從神經(jīng)退行性表型或疾病相關(guān)表型轉(zhuǎn)變?yōu)镸0穩(wěn)態(tài)表型。

 

CD3陽性T細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞緊密接觸

 

綜上，該研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)鼻給予抗CD3單克隆抗體治療可通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減輕炎癥，改善AD小鼠的認(rèn)知功能。經(jīng)鼻給予抗CD3單克隆抗體治療或可成為一種治療AD的新方法。本文作者表示，抗CD3單克隆抗體治療針對(duì)的是小膠質(zhì)細(xì)胞，理論上可與靶向Aβ的藥物聯(lián)合使用，有望為AD患者提供更多的治療選擇。

 

目前，foralumab作為唯一的一款全人源抗CD3單克隆抗體，在不久前剛獲得FDA批準(zhǔn)，用于開展治療AD的臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)預(yù)計(jì)在明年啟動(dòng)。讓我們一起期待一下吧～

 

參考文獻(xiàn)：

[1]Lopes JR, Zhang X, Mayrink J, Tatematsu BK, Guo L, LeServe DS, Abou-El-Hassan H, Rong F, Dalton MJ, Oliveira MG, Lanser TB, Liu L, Butovsky O, Rezende RM, Weiner HL. Nasal administration of anti-CD3 monoclonal antibody ameliorates disease in a mouse model of Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Sep 12;120(37):e2309221120.

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