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醫(yī)院送來一位突發(fā)昏迷的患者，體表檢查發(fā)現(xiàn)，患者全身可見“牛奶咖啡斑”，這與患者的昏迷有聯(lián)系嗎？我們一起來看下今天的病例~49歲女性，于十幾歲時確診1型神經(jīng)纖維瘤?。?span>NF1），2年前磁共振成像發(fā)現(xiàn)右側(cè)大腦中動脈中發(fā)現(xiàn)小的顱內(nèi)動脈瘤（圖1），其他地方未發(fā)現(xiàn)動脈瘤。圖1 既往磁共振圖像。左：2年前在右側(cè)大腦中動脈發(fā)現(xiàn)一個小的顱內(nèi)動脈瘤（<2mm）（箭頭）；右：1年前左側(cè)大腦中動脈動脈瘤所在的位置沒有動脈瘤（箭頭）。來院前突發(fā)急性頭痛、意識障礙。格拉斯哥昏迷量表評分為13分（滿分為15分，12-15分為輕度顱腦損傷），Hunt﹠Kosnik評分量表為III級（中等量出血，嗜睡或朦朧，頸項強直，有神經(jīng)系統(tǒng)障礙和顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)），世界神經(jīng)外科學(xué)會聯(lián)合會評分（評估早期腦損傷）為II級。收縮壓>200mmHg。體表可見咖啡樣淺棕色色素斑，皮下多發(fā)性硬結(jié)，基于患者體表表現(xiàn)，完善以下檢查。影像學(xué)檢查：計算機斷層掃描（CT）顯示蛛網(wǎng)膜下腔出血，CT血管造影顯示多個顱內(nèi)動脈瘤（圖2A），顱腦磁共振（MRI）發(fā)現(xiàn)大腦中動脈較去年新生多個小顱內(nèi)動脈瘤（圖2B、C）。圖2 A：CT顯示蛛網(wǎng)膜下腔出血，B、C：血管造影顯示多個顱內(nèi)動脈瘤（<2mm）（箭頭）。考慮診斷為NF1引起的蛛網(wǎng)膜下腔出血。根據(jù)血腫的分布，懷疑出血來源是左側(cè)大腦中動脈外周分支的新發(fā)動脈瘤，而不是右側(cè)大腦中動脈的已知顱內(nèi)動脈瘤。于是對患者進(jìn)行急診手術(shù)，行左側(cè)額顳開顱。手術(shù)在大腦左中動脈分叉處只夾閉一個小動脈瘤，另一處小動脈瘤位于左大腦中動脈的最外圍部分，因識別困難，三天后行二次手術(shù)夾閉遠(yuǎn)端顱內(nèi)小動脈瘤。術(shù)后病人情況良好，無再出血、腦血管痙攣、腦積水等并發(fā)癥。神經(jīng)纖維瘤?。∟F）
為何能導(dǎo)致患者昏迷？
NF是一種遺傳性的罕見腫瘤，由于神經(jīng)嵴細(xì)胞分化異常而導(dǎo)致多系統(tǒng)損害，包括NF1、NF2和神經(jīng)鞘瘤。其中，NF1較為常見，主要影響皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)，是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)皮膚疾病，如典型的牛奶咖啡斑、Lisch結(jié)節(jié)和皮膚神經(jīng)纖維瘤[2]。根據(jù)2021版臨床診療專家共識，對于無父母患病史者，滿足2條或以上臨床特征可被診斷為NF1；有父母患病史者，滿足1條或以上臨床特征即可診斷。本例患者體表可見咖啡樣淺棕色色素斑，皮下多發(fā)性硬結(jié)，十幾歲時確診NF1。圖3 國際神經(jīng)纖維瘤病診斷標(biāo)準(zhǔn)共識組制訂的NF1診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]NF1還會引起血管病變，雖然較為罕見，但后果嚴(yán)重，所以需要引起臨床醫(yī)生的重視。NF1相關(guān)血管病變在NF1患者中發(fā)生率約為0.4%~8.0%，多從兒童期或成年早期開始發(fā)病，病程緩慢，呈進(jìn)行性損害。早期常無明顯不適癥狀，隨著病情加重，累及腦、腎、腸系膜、冠狀動脈和外周小血管，出現(xiàn)血管狹窄閉塞、動脈瘤等。約50%的NF1相關(guān)血管病變死亡患者是由腦血管病變導(dǎo)致，腦血管異?？勺儸F(xiàn)為煙霧狀腦血管、動脈瘤以及動靜脈瘺等[4]。NF1顱內(nèi)動脈瘤發(fā)生率明顯增高。本例病人就是患有1型神經(jīng)纖維瘤伴顱內(nèi)動脈瘤，因動脈瘤破裂出血而昏迷入院。基因突變是NF1發(fā)病的主要原因，目前已發(fā)現(xiàn)3000多種不同NF1基因致病變異，主要表現(xiàn)為功能缺失如錯義突變、無義突變、插入、框移、易位等。NF1基因的蛋白產(chǎn)物為神經(jīng)纖維蛋白，而神經(jīng)纖維蛋白的缺乏將會導(dǎo)致血管生長因子高表達(dá)，可能導(dǎo)致血管壁異常細(xì)胞過度增生導(dǎo)致的纖維增生、平滑肌消失，進(jìn)而發(fā)生細(xì)胞的纖維變性和平滑肌結(jié)節(jié)的增生，從而引起血管狹窄畸形和動脈瘤的發(fā)生。▌NF1及其伴發(fā)血管病變?nèi)绾沃委煟?/strong>
NF1伴有多系統(tǒng)累及，由于病灶廣泛、手術(shù)難以根治、復(fù)發(fā)率、致畸率、致殘率高、治療難度大等特點，治療原則以對癥治療為主，緩解癥狀和改善生活質(zhì)量是本病治療的關(guān)鍵。隨著研究的深入，目前的治療研究也有了新進(jìn)展，如口服辛發(fā)他汀或抗氧化夾竹桃麻素能夠減少NF1突變小鼠動脈瘤形成、對NF1相關(guān)血管病變進(jìn)行血管內(nèi)治療（包括栓塞線圈、血管內(nèi)支架、球囊擴張器等）。NF1合并血管病變呈進(jìn)行性加重，早期表現(xiàn)多不典型，易漏診誤診。動脈瘤破裂出血有較高的致殘率、病死率，多學(xué)科系統(tǒng)評估、合作診療是提高NF1患者治療水平、生存質(zhì)量及改善疾病預(yù)后等的關(guān)鍵。因此，需加深我們對NF1伴發(fā)血管性疾病的認(rèn)識，臨床醫(yī)生應(yīng)意識到NF1可能會增加腦出血的風(fēng)險。[1]Uchida T, Amagasaki K, Hosono A, Nakaguchi H. Neurofibromatosis type 1 with subarachnoid hemorrhage due to multiple and de novo aneurysms: a case report. J Med Case Rep. 2021 Jul 30;15（1）:411. doi: 10.1186/s13256-021-02967-3. PMID: 34325735; PMCID: PMC8323238.[2]張青珍,高福林,雒璐璐,臧沛溪,董通,張毅.1型神經(jīng)纖維瘤一例[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2021,28（06）:495-497.[3]王智超,李青峰. Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病臨床診療專家共識（2021版）[J]. 中國修復(fù)重建外科雜志,2021,11:1384-1395.[4]葉夢,賈冰冰,梁晨思,霍麗蓉.Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病血管病變發(fā)病機制研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)研究雜志,2019,48（12）:146-149.本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界罕見病頻道
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