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最近關(guān)于CoVID-19發(fā)生機(jī)理的文章甚多，尤其是“炎癥風(fēng)暴”被常常表述為重要機(jī)制。在目前抗擊CoVID-19的關(guān)鍵日子里，近期連續(xù)發(fā)行的第六版CoVID-19診療指南中，均沒有提到CoVID-19病人細(xì)胞免疫功能低下的相應(yīng)治療措施，甚至近日出版的《CoVID-19藥物實(shí)用手冊》，共47頁，也沒有提到針對發(fā)病機(jī)理清除自由基、緩解骨髓抑制的相關(guān)措施。相反糖皮質(zhì)激素治療均列出了明確適應(yīng)癥；臨床上甚至有學(xué)者建議盡早使用。那么CoVID-19的“炎癥風(fēng)暴”真的常見嗎？CoVID-19的治療是否應(yīng)該回歸到依據(jù)病理生理及其實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的“精準(zhǔn)治療”軌道上來？
一、CoVID-19與SARS在臨床上高度同質(zhì)：
1.病因：均為RNA冠狀病毒，中間宿主均來自野生動物蝙蝠，基因序列同源性79%，最少可以認(rèn)定為遠(yuǎn)方親戚關(guān)系。
2.流行病學(xué)特點(diǎn)一致。
3.發(fā)病機(jī)理一致：1）均系CoⅤ的S蛋白與人體氣道粘膜血管緊張素轉(zhuǎn)換酶lⅠ（ACE2）結(jié)合然后進(jìn)入上皮細(xì)胞等，SARS-CoV-2的結(jié)合力比SARS-CoⅤ高10-20倍，所以傳染性更強(qiáng)。2）細(xì)胞介質(zhì)：CoVID-19資料尚少，我國曹彬教授等人2020年1月24日發(fā)表在Lancet雜志針對NCP患者的研究表明，NCP患者初始血漿IL-1β、IL-1RA、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、FGF、GCSF、GMCSF、IFN-γ、IP10、MCP1、MIP1A、MIP1B、PDGF、TNF-α和VEGF濃度均高于健康成人；且ICU患者血漿IL-2、IL-7、IL-10、GCSF、IP10、MCP1、MIP1A、TNF-α濃度顯著高于非ICU患者，細(xì)胞因子風(fēng)暴更加明顯。SARS：①白細(xì)胞產(chǎn)物，超氧負(fù)離子、過氧化氫、羥自由基等氧自由基；②調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞活性的細(xì)胞因子：ⅠL-2和lL-4為正向因子，IL-10和TGF-B為負(fù)向因子；③激活巨噬細(xì)胞因子：ⅠFN-r、TNF-a、TNF-B、ⅠL-5-10-12。④調(diào)節(jié)自身免疫因子lL-6、TNF-a、lFN-a。
4.病理學(xué)改變：CoVID-19截至2020年2月20日共報(bào)道3例（1例重癥死亡：彌漫性肺泡損傷DAD和肺透明膜形成，符合ARDS，總體表現(xiàn)與SARS、MERS相似；2例輕癥病例：病毒性間質(zhì)性肺炎，間質(zhì)性肺水腫相對比較突出，氣腔內(nèi)大量中性粒細(xì)胞和吞噬細(xì)胞，未見透明膜形成）。SARS的靶器官主要在肺，脾臟、淋巴結(jié)和骨髓等免疫器官亦是重要侵犯器官之一。部分患者脾臟腫大，但也有部分脾臟縮小，鏡下可見白髓萎縮、淋巴細(xì)胞減少、組織細(xì)胞增多。部分人淋巴結(jié)腫大，鏡下見淋巴濾泡均有萎縮，甚至消失，淋巴細(xì)胞減少，有的尚見出血及壞死。
5.臨床表現(xiàn)和特征幾乎一樣。
6.外周血象（白細(xì)胞下降、淋巴細(xì)胞下降，嗜酸性粒細(xì)胞下降），T淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)下降（包括CD3、CD4、CD8）及胸部CT變化特征與SARS一樣。均呈現(xiàn)出骨髓抑制和細(xì)胞免疫功能下降的特征。
7.目前治療方案異同（據(jù)第六版指南）：1）關(guān)于糖皮質(zhì)激素：CoVID-19推薦劑量甲基強(qiáng)的松龍1-2mg/kg/d，療程3-5天；SARS 指征稍寬，甲基強(qiáng)的松龍2-4mg/kg/d，療程<4周。2）免疫調(diào)節(jié)：①SARS：胸腺肽、干擾素、靜脈用丙種球蛋白等非特異性免疫增強(qiáng)劑對SARS的療效尚不肯定，不推薦常規(guī)使用，SARS恢復(fù)期血清的臨床療效尚未被證實(shí)，對診斷明確的高?；颊?，可在嚴(yán)密觀察下試用；②CoVID-19指南未提及。3）G-CSF：在SARS與CoVID-19均未提及。4）清除自由基：CoVID-19及SARS均未提及。5）其他藥物治療措施兩者大同小異。
二、從SARS發(fā)生機(jī)理看CoVID-19的發(fā)生機(jī)理：
1.通過上述對CoVID-19及SARS各種征象的比較，個(gè)人認(rèn)為CoVID-19與SARS發(fā)病機(jī)理高度一致。
2.CoVID-19可能的主要發(fā)病機(jī)理推測（醫(yī)學(xué)內(nèi)刊：林夕一夢2020-2-15）：新冠病毒（n-CoⅤ）通過空氣中的飛沫傳入人體，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅰl（ACE2）受體結(jié)合，首先侵入并造成破壞的是鼻咽眼粘膜下、脾臟、骨髓里的某一群T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞，引起人體免疫力、免疫調(diào)節(jié)等各個(gè)功能損傷，然后導(dǎo)致免疫力低下，甚至局部缺陷。由于病毒自身對肺臟破壞性，加上肺部與外界相通的原因，主要病變出現(xiàn)在肺。同時(shí)也有消化系統(tǒng)、骨髓等多臟器受累，肺部細(xì)胞本身損傷加上局部免疫缺陷，導(dǎo)致多種細(xì)菌病毒真菌混合感染，最終導(dǎo)致死亡。
3.該病主要影響細(xì)胞免疫：①潛伏期感染問題：病毒進(jìn)入人身內(nèi)即開始增殖，即不是首先到肺，而是在淋巴細(xì)胞和組織，增殖的后果產(chǎn)生免疫力低下和免疫異常，接著出現(xiàn)肺部損害，出現(xiàn)發(fā)熱咳嗽。②肺部感染的混合性和復(fù)雜性，多見于免疫力低下的病人，而不是“炎癥風(fēng)暴”。
三、CoVID-19的特殊“干預(yù)措施”：
首先特別強(qiáng)調(diào)兩點(diǎn)：①大家都在應(yīng)用的治療措施不再重復(fù)。②在抗病毒藥療效不肯定，疫苗目前又不是一蹴而就的前提下，首先完善相關(guān)檢查，包括各種激素水平，骨髓、外周血細(xì)胞學(xué)及免疫學(xué)變化，然后確定治療方案。
1.CoVID-19主要損傷的是免疫細(xì)胞（NK細(xì)胞、淋巴細(xì)胞下降），同時(shí)伴骨髓抑制（白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞均下降）。在SARS期間，中山大學(xué)二院（2004中國醫(yī)師進(jìn)修雜志）<唯一一篇>，用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）治療淋巴細(xì)胞減少，沒有產(chǎn)生負(fù)面影響，沒有加重肺炎。當(dāng)時(shí)大家擔(dān)心的白細(xì)胞作為炎癥反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞，其顯著增加，可能加重肺部炎癥反應(yīng)，本文結(jié)果解除了我們的擔(dān)憂?？赡軝C(jī)制：體內(nèi)rhG-CSF作用后，增加的中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞對抗原反應(yīng)降低，從而上調(diào)患者的免疫功能，下調(diào)機(jī)體的炎癥反應(yīng)。
2.實(shí)驗(yàn)室結(jié)果明確顯示淋巴細(xì)胞下降（鐘南山團(tuán)隊(duì)文章：淋巴細(xì)胞下降率82.1%，國內(nèi)多中心SARS數(shù)據(jù)：淋巴細(xì)胞下降率81.1%），雖然有人解釋為淋巴細(xì)胞的重新分布，但循環(huán)血總體細(xì)胞免疫力下降卻是事實(shí)（而T淋巴細(xì)胞起源于胸腺），應(yīng)該常規(guī)予以胸腺肽類等增強(qiáng)細(xì)胞免疫的藥。
3.自由基是SARS發(fā)生機(jī)理中的重要介質(zhì)，維生素C（>3g/d，多篇資料報(bào)道其有抗病毒作用）、維生素E、谷胱甘肽類、甘草酸二銨類應(yīng)常規(guī)應(yīng)用。
4.糖皮質(zhì)激素：關(guān)于“炎癥風(fēng)暴”說，從目前的研究來看，SARS、MERS、CoVID-19的發(fā)病機(jī)理是同質(zhì)性的，甚至與甲流肺炎等其他病毒性肺炎是一樣的，都是炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管膜（肺血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡上皮）損傷，嚴(yán)重時(shí)引起彌漫性肺泡損傷而致ARDS，不存在CoVID-19在發(fā)病機(jī)理方面的明顯特殊性。臨床所謂多見，主要依據(jù)胸部CT變化診斷，缺乏臨床實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)支持。
1）一旦把“炎癥風(fēng)暴”作為重要發(fā)病機(jī)制，由于CoVID-19無特效抗病毒藥物，這樣會導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素在臨床上的濫用，臨床上會出現(xiàn)更多的混合難治感染者等等。
2）CoVID-19病人大多數(shù)伴有淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞下降，這時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素只能使它們更加下降，顯然不是適應(yīng)癥。
3）臨床上容易把糖皮質(zhì)激素引起的，淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞下降，誤認(rèn)為是病情加重的結(jié)果，導(dǎo)致使用更大劑量的糖皮質(zhì)激素，形成惡性循環(huán)。
4）用Th17及CD8激活來提示炎癥風(fēng)暴，顯然證據(jù)不足，①現(xiàn)報(bào)道的三例病理結(jié)果（北京302醫(yī)院王福生院士團(tuán)隊(duì)死亡后穿刺標(biāo)本1例，武漢大學(xué)中南醫(yī)院肖書淵教授團(tuán)隊(duì)術(shù)后標(biāo)本2例），僅1例有這種改變，而且是重癥死亡病例（感染因素？大劑量糖皮質(zhì)激素？去甲腎上腺素？…）；②Th17在病毒性肺炎罕見，主要發(fā)生于細(xì)菌、真菌和自身免疫性疾??；③Th17對激素不敏感，CD8對激素是否敏感無定論；④此病例病理標(biāo)本系穿刺標(biāo)本，不能反映肺部病理全貌。
5）“細(xì)胞因子風(fēng)暴”即使存在，也不能成為應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的依據(jù)；因?yàn)樯叩难仔砸蜃樱行┦钦蜃饔茫ㄈ纰馤-6），而有些是負(fù)向作用（如ⅠL-8）；這些變化可能是機(jī)體的復(fù)雜調(diào)節(jié)結(jié)果。
6）實(shí)際在臨床上，腫瘤科及血液病科醫(yī)生，對于骨髓抑制（如白細(xì)胞及其分類的3-4度下降）伴有高熱的常規(guī)治療措施，是應(yīng)用粒（巨）細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）和抗感染藥，目的是防治難以控制的感染，因?yàn)檫@些現(xiàn)象往往是自限性的，相反他們不會首選糖皮質(zhì)激素。
7）對于CoVID-19，WHO認(rèn)為：除臨床試驗(yàn)外，不推薦因病毒性肺炎或成人急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）而系統(tǒng)性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。
8）關(guān)于CoVID-19使用糖皮質(zhì)激素，我自己也在《CoVID-19需要關(guān)注的30個(gè)問題》一文中做了多處表述。
9）綜合文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，ARDS病人，糖皮質(zhì)激素僅在兩種情況下有效：①肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞升高，②膿毒癥引起的腎上腺功能相對不足，應(yīng)用小劑量（甲沷尼龍40-80mg/d）一周。
10）既往SARS、MERS及近期對CoVID-19患者研究中細(xì)胞因子水平是顯著升高的，糖皮質(zhì)激素能夠?qū)够颊呒?xì)胞因子風(fēng)暴應(yīng)答，但2004年Journal of Clinical Virology雜志發(fā)表的一項(xiàng)RCT研究指出，早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（發(fā)病7天內(nèi)）延緩SARS-CoV病毒清除，反而加重病情，可能與激素同時(shí)抑制IFN-γ、IFN-α及IL-6等細(xì)胞正向作用因子相關(guān)。曹彬教授等近日發(fā)表于柳葉刀的最新研究結(jié)果顯示，在炎性因子顯著升高的CoⅤID-19患者，接受激素治療的一組，出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、休克、急性腎損傷（AKI）及繼發(fā)感染等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，也從臨床上印證了這一點(diǎn)。
總體來講，不論早期、輕癥還是重度CoVID-19，均不建議根據(jù)“炎癥風(fēng)暴”說或經(jīng)驗(yàn)性使用糖皮質(zhì)激素。
參考文獻(xiàn)
略。
個(gè)人簡介
馮起校 呼吸科專家 主任醫(yī)師 教授
●南方醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸科兼胸部腫瘤內(nèi)科主任
●中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師內(nèi)鏡培訓(xùn)基地 主任
●中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)鏡分會胸膜疾病專業(yè)委員會 副主任委員
●國家衛(wèi)健委海醫(yī)會肺病現(xiàn)場評價(jià)培訓(xùn)基地 主任
●中國研究型醫(yī)院學(xué)會呼吸病學(xué)委員會基層醫(yī)院工作組 副組長
●中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會胸膜疾病組 副組長
●中國呼吸腫瘤協(xié)作組委員
●廣州抗癌協(xié)會介入呼吸病學(xué)主任委員
●廣東省重點(diǎn)專科(呼吸內(nèi)科)學(xué)科帶頭人
●中華呼吸病學(xué)會介入肺臟病學(xué)全國委員
●國家衛(wèi)計(jì)委四級呼吸內(nèi)鏡技術(shù)評審專家
●中國抗癌協(xié)會微創(chuàng)專業(yè)委員會委員
●中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會介入委員會委員
●海峽兩岸醫(yī)藥協(xié)會海西介入委員會常委
●廣東省呼吸康復(fù)專業(yè)委員會常委
●廣州抗癌協(xié)會常委
●第二屆“羊城好醫(yī)生”
●2017全國“榮耀醫(yī)者”?？凭ⅹ劊ê粑┇@得者
醫(yī)療擅長：肺部腫瘤、胸腔積液、支氣管胸膜瘺、慢阻肺、哮喘的診治。
在呼吸內(nèi)鏡的局部治療方面拿了三個(gè)全國第一，1996年在《內(nèi)鏡》雜志首先報(bào)道了支氣管鏡引導(dǎo)下微波治療肺癌術(shù)，1997年在《中華結(jié)核和呼吸》首先報(bào)道了支氣管支架治療氣道狹窄，2016年3月，《南方日報(bào)》等報(bào)道完成國內(nèi)首例內(nèi)科胸腔鏡引導(dǎo)下肺癌射頻消融術(shù)。以第一作者在SCI、《中華結(jié)核和呼吸雜志》等核心刊物發(fā)表論文80篇，主編書籍5部，參編書籍4部，獲省市成果獎10項(xiàng)。
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