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胸科之窗

這不僅僅是一個(gè)公眾號(hào)....

賀強(qiáng)興翻譯

南陽(yáng)市第六人民醫(yī)院

文獻(xiàn)來(lái)自：

引言

COVID-19疫情在世界范圍內(nèi)的流行引起廣泛關(guān)注。其他傳染病，如結(jié)核?。═B），一種由結(jié)核分枝桿菌引起的傳染性和空氣傳播的細(xì)菌感染，也不應(yīng)被忽視。結(jié)核病一直是對(duì)公共衛(wèi)生的古老威脅，是人類死亡的十大原因之一。

COVID-19的體征和癥狀幾乎與結(jié)核病和其他流感感染相同，都以人類呼吸道為目標(biāo)，主要通過(guò)受感染者的呼吸道飛沫傳播給健康人，這可能導(dǎo)致肺炎和細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸道疾病。新冠肺炎-TB復(fù)合感染可能是致命的，除了細(xì)胞免疫缺陷、凝血激活、心肌梗死和其他器官功能障礙外，還加劇了當(dāng)前的新冠肺炎疫情。

SARS-CoV-2結(jié)核分枝桿菌共感染的發(fā)病機(jī)制是什么？SARS-CoV-2對(duì)結(jié)核病患者存在什么影響？以及SARS-CoV-2和結(jié)核分枝桿菌感染的病理途徑，卡介苗接種對(duì)SARS-CoV-2合并結(jié)核分枝桿菌感染病例存在什么影響？COVID-19-TB患者如何管理？這些都是很有意義的話題。

現(xiàn)將Frontiers in Immunology近期綜述選取臨床相關(guān)部分簡(jiǎn)介如下，具體內(nèi)容請(qǐng)見原文：

Shah T, Shah Z, Yasmeen N, Baloch Z, Xia X. Pathogenesis of SARS-CoV-2 and Mycobacterium tuberculosis Coinfection. Front Immunol. 2022 Jun 16;13:909011. doi: 10.3389/fimmu.2022.909011.

SARS-CoV-2和結(jié)核分枝桿菌發(fā)病機(jī)制

SARS-CoV-2通過(guò)氣溶膠進(jìn)入宿主，進(jìn)入肺泡，并與宿主的先天免疫細(xì)胞相互作用。SARS-CoV-2和結(jié)核分枝桿菌感染的肺泡巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，將其他免疫細(xì)胞（即單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞）激活到感染部位。

（A）在嚴(yán)重的COVID-19感染中，旺盛的促炎細(xì)胞因子反應(yīng)可能導(dǎo)致肺損傷。嚴(yán)重感染的 COVID-19 患者的肺部表現(xiàn)出免疫反應(yīng)升高，導(dǎo)致肺炎、呼吸窘迫、肺纖維化和淋巴細(xì)胞減少（淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少）。SARS-CoV-2毒力因子與宿主肺部相互作用，引發(fā)免疫反應(yīng)。這些相互作用可能會(huì)削弱先天免疫反應(yīng)，導(dǎo)致分枝桿菌附著、生長(zhǎng)和播散增加。

（B）在嚴(yán)重的結(jié)核病感染中，活化的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多的促炎細(xì)胞因子反應(yīng)，稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴。結(jié)核分枝桿菌感染可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)較弱或免疫功能低下的人群出現(xiàn)癥狀性結(jié)核。細(xì)胞因子風(fēng)暴介導(dǎo)的炎癥導(dǎo)致多器官功能障礙。結(jié)核分枝桿菌感染和定植可能通過(guò)下調(diào)宿主免疫反應(yīng)，使病毒存活、生長(zhǎng)和發(fā)病機(jī)制，使肺部易感染SARS-CoV-2。COVID-19-TB合并感染中宿主免疫反應(yīng)受到抑制，可能導(dǎo)致結(jié)核病加重。此外，潛伏性至活動(dòng)性結(jié)核的再激活表明SARS-CoV-2感染可加重結(jié)核分枝桿菌的發(fā)病機(jī)制。

▲圖1 SARS-CoV-2發(fā)病機(jī)制

SARS-CoV-2大流行對(duì)結(jié)核病患者的影響

8項(xiàng)研究報(bào)告了來(lái)自9個(gè)國(guó)家的80例COVID-19-TB合并感染者，意大利報(bào)告的活動(dòng)性肺結(jié)核病例最高（51%）（100例）。表1顯示了不同國(guó)家報(bào)告的一些COVID-19-TB合并感染情況。

COVID-19和結(jié)核病都是高度傳染性疾病;例如，一名COVID-19患者可能在短短五天內(nèi)感染約2.5人，而活動(dòng)性肺結(jié)核患者每年可能感染多達(dá)15人（可能是由于潛伏期長(zhǎng)）。報(bào)告的COVID-19-TB患者的誘發(fā)因素與沒有COVID-19的結(jié)核病患者相當(dāng)。糖尿病、腎衰竭、肝病和吸煙是COVID-19-TB感染的合并癥。

一個(gè)國(guó)家內(nèi)的COVID-19結(jié)核病例因人們的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位和疾病預(yù)防措施而異。此外，還確定了幾種COVID-19-TB危險(xiǎn)因素，例如年齡，營(yíng)養(yǎng)不良和合并癥，例如呼吸系統(tǒng)前疾病，糖尿病等。研究還顯示，老年人和年輕人，無(wú)論是否有預(yù)先存在的臨床并發(fā)癥，既往結(jié)核病或肺損傷史，都有感染COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)臨床研究顯示，COVID-19-TB患者也存在類似的免疫失調(diào)反應(yīng)，這意味著合并感染會(huì)帶來(lái)疾病惡化的雙重風(fēng)險(xiǎn)。此外，衛(wèi)生條件差，過(guò)度擁擠和其他自身免疫性疾病是發(fā)展這兩種疾病的危險(xiǎn)因素。

COVID-19的另一個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題是結(jié)核病性質(zhì)，患者的長(zhǎng)期治療（通常為6-24個(gè)月），治療結(jié)果差（即耐藥結(jié)核?。?，藥物停藥和其他嚴(yán)格的大流行隔離措施。COVID-19病例結(jié)核病臨床試驗(yàn)面臨的治療中斷風(fēng)險(xiǎn)和其他問(wèn)題引起了人們的關(guān)注。在COVID-19-TB病例中報(bào)告了低氧血癥，呼吸系統(tǒng)疾病，葡萄糖異常，長(zhǎng)期住院，疊加細(xì)菌感染和多器官衰竭。

需要優(yōu)先考慮對(duì)COVID-19患者進(jìn)行常規(guī)結(jié)核病檢測(cè)：中國(guó)沈陽(yáng)初級(jí)保健醫(yī)院的一項(xiàng)病例對(duì)照研究中，36名COVID-19患者中有13人結(jié)核病檢測(cè)呈陽(yáng)性，這意味著結(jié)核分枝桿菌感染增加了宿主對(duì)SARS-CoV-2感染的易感性。一項(xiàng)大規(guī)模的臨床研究應(yīng)評(píng)估重癥結(jié)核病對(duì)COVID-19合并感染的負(fù)面影響。老年人（>70歲）和COVID-19-TB患者的死亡率較高。根據(jù)一項(xiàng)薈萃分析，COVID-19合并感染會(huì)增加結(jié)核病患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)（1.4倍）。來(lái)自八個(gè)國(guó)家的69名患者的調(diào)查結(jié)果顯示，COVID-19-TB的死亡率分別為11.6%和14.3%。一項(xiàng)縱向隊(duì)列研究著眼于COVID-19患者在感染結(jié)核病時(shí)死亡的風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)COVID-19-TB死亡率高于單一COVID-19死亡率（2.17倍）。相比之下，近25%的COVID-19結(jié)核病患者康復(fù)，低于單個(gè)COVID-19感染者。因此，建議對(duì) COVID-19 病例進(jìn)行常規(guī)結(jié)核病合并感染診斷。

▲表1評(píng)估COVID-19大流行對(duì)結(jié)核病患者影響的研究

SARS-CoV-2和結(jié)核分枝桿菌合并感染的病理途徑

COVID-19和結(jié)核病都有主要影響肺部的空氣傳播，并具有相同的社會(huì)決定因素和癥狀。SARS-CoV-2和結(jié)核分枝桿菌可能在受感染的宿主細(xì)胞中協(xié)同作用。在潛伏性結(jié)核感染期間，結(jié)核分枝桿菌與肺部微環(huán)境相互作用并誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。具體證據(jù)表明，SARS-CoV-2 可能會(huì)引起敵對(duì)的促炎反應(yīng)，包括感染細(xì)胞中的 IL2、IL1-β、IL4、IL6、IL10、IFNγ 和 TNFα。此外，COVID-19-TB合并感染中的幾種刺激可能會(huì)加起來(lái)，導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴。肺的壞死和凋亡可能導(dǎo)致?lián)p傷相關(guān)的分子模式分散。SARS-CoV-2呈現(xiàn)更具侵略性的凋亡，并促進(jìn)免疫病理學(xué)和組織損傷。肺泡就像SARS-CoV-2和結(jié)核分枝桿菌的戰(zhàn)場(chǎng)。結(jié)核分枝桿菌默默地浸潤(rùn)肺部，避免過(guò)度的宿主免疫反應(yīng)。在輕度感染的情況下，個(gè)體免疫反應(yīng)成功地消除了兩種病原體。有時(shí)，結(jié)核病患者受損的肺部會(huì)影響局部免疫力，使宿主更容易受到COVID-19和其他空氣傳播病原體的影響。已經(jīng)表明，SARS-CoV-2會(huì)加重肺結(jié)核狀態(tài)，導(dǎo)致潛伏性結(jié)核變得活躍，從而進(jìn)一步惡化肺功能。

在白俄羅斯進(jìn)行的一項(xiàng)定量研究中，844名入院的COVID-19確診患者接受了結(jié)核病檢測(cè)。在總數(shù)中，47名患者患有結(jié)核病，對(duì)利福平耐藥。一項(xiàng)包括來(lái)自中國(guó)的36例COVID-19病例的研究發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核病史會(huì)增加患者對(duì)嚴(yán)重SARS-CoV-2感染的脆弱性，這意味著應(yīng)在COVID-19病例中常規(guī)檢查結(jié)核病狀態(tài)。

▲圖2 SARS-CoV-2和結(jié)核分枝桿菌對(duì)宿主細(xì)胞的病理生理作用

卡介苗對(duì) COVID-19 患者的影響

根據(jù)之前的研究，卡介苗疫苗接種可能會(huì)增強(qiáng)宿主的免疫力，這是否可以降低COVID-19的嚴(yán)重程度。在接種BCG的人群中觀察到促炎細(xì)胞因子TNFα，IL1-β，IL6，IFNγ，肺泡巨噬細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞和抗體滴度增加?；谒拗髅庖叻磻?yīng)，BCG疫苗接種可以預(yù)防或減少SARS-CoV-2感染，特別是在BCG接種疫苗的兒童。

BCG疫苗接種可預(yù)防結(jié)核病，DNA和RNA病毒感染，如皰疹和流感病毒，導(dǎo)致較低的發(fā)病率和死亡率。BCG疫苗刺激宿主免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗體，防止結(jié)核病感染并防止入侵的結(jié)核分枝桿菌的傳播。成人BCG疫苗接種可以通過(guò)刺激CD4+和CD8 +細(xì)胞對(duì)抗非靶向抗原，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞對(duì)繼發(fā)感染的反應(yīng)，增加非特異性促炎細(xì)胞因子IL1-β和IL6對(duì)其他細(xì)菌病原體的侵害。BCG給藥還促進(jìn)先天免疫細(xì)胞反應(yīng)，包括單核細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞，增加宿主對(duì)未來(lái)細(xì)菌/病毒感染的抵抗力。

BCG給藥后，健康人將對(duì)SARS-CoV-2感染產(chǎn)生免疫反應(yīng)，可能會(huì)降低病毒載量，抑制病毒復(fù)制，減少促炎細(xì)胞因子反應(yīng)并誘發(fā)淋巴細(xì)胞減少癥。BCG接種后隨年齡增長(zhǎng)保護(hù)力減弱，這也可能是SARS-CoV-2感染對(duì)兒童致病力弱，對(duì)老年人致病力強(qiáng)的原因之一。

COVID-19結(jié)核病例的診斷挑戰(zhàn)和管理

同時(shí)進(jìn)行COVID-19和結(jié)核病檢測(cè)在增加合并感染診斷的可及性方面具有重要意義：由于COVID-19和結(jié)核病之間的癥狀相似，大多數(shù)人可能患有遲發(fā)性結(jié)核病，其癥狀與COVID-19幾乎相似，包括咳嗽，發(fā)燒，呼吸問(wèn)題和肺部病變，鼓勵(lì)適當(dāng)?shù)脑\斷設(shè)施，以避免一種疾病的誤診。

獲得COVID-19和結(jié)核病診斷檢測(cè)是減少疾病傳播的關(guān)鍵第一步。因此，有理由通過(guò)同時(shí)實(shí)施檢測(cè)來(lái)改善COVID-19和結(jié)核病檢測(cè)的可及性，特別是在結(jié)核病負(fù)擔(dān)高的國(guó)家，以減少當(dāng)前大流行對(duì)結(jié)核病患者的影響。包括印度尼西亞、南非、尼日利亞和印度在內(nèi)的一些國(guó)家在大流行期間開始同時(shí)進(jìn)行COVID-19和結(jié)核病診斷檢測(cè)。

COVID-19患者應(yīng)始終懷疑結(jié)核合并感染，無(wú)論他們是否表現(xiàn)出特定的呼吸道癥狀“——上述數(shù)據(jù)表明，結(jié)核合并感染會(huì)導(dǎo)致COVID-19的嚴(yán)重程度和更糟糕的結(jié)果。因此，重癥結(jié)核病患者、對(duì)治療耐藥的患者或來(lái)自結(jié)核病感染高發(fā)國(guó)家的結(jié)核病患者可能懷疑COVID-19和結(jié)核病合并感染，而不是所有患者。

目前的COVID-19病例破壞了世衛(wèi)組織減輕全球結(jié)核病負(fù)擔(dān)的目標(biāo)。為了減輕COVID-19大流行對(duì)結(jié)核病患者的影響，需要采取一致的做法來(lái)強(qiáng)調(diào)全球結(jié)核病負(fù)擔(dān)，同時(shí)采取緊急措施支持和組織創(chuàng)新的結(jié)核病控制規(guī)劃，并盡量減少醫(yī)院就診以預(yù)防COVID-19合并感染。應(yīng)鼓勵(lì)結(jié)核病患者在家中進(jìn)行隨訪，以確保獲得適當(dāng)?shù)目菇Y(jié)核藥物。此外，智能手機(jī)技術(shù)的實(shí)施可能是評(píng)估和監(jiān)測(cè)抗結(jié)核藥物的絕佳選擇。還建議世衛(wèi)組織抗結(jié)核規(guī)劃與發(fā)展中國(guó)家地方政府合作，預(yù)防COVID-19-結(jié)核合并感染。提高檢測(cè)能力有助于高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)的醫(yī)療保健系統(tǒng)。實(shí)施有效戰(zhàn)略，確定新的結(jié)核病熱點(diǎn)，確保持續(xù)的抗結(jié)核藥物運(yùn)輸和分配將是有益的，特別是在高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)。還可以采取先進(jìn)的預(yù)防措施來(lái)控制COVID-19-TB合并感染。盡管COVID-19大流行面臨社會(huì)和經(jīng)濟(jì)挑戰(zhàn)，但仍應(yīng)提供適當(dāng)?shù)男l(wèi)生保健系統(tǒng)、有效的社會(huì)政策和平等的衛(wèi)生設(shè)施，以控制和預(yù)防結(jié)核病合并感染。

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