兇險尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（TdP）防范新知
郭繼鴻
北京大學人民醫(yī)院
藥物、電解質(zhì)紊亂、心動過緩等因素均可導致獲得性長QT綜合征（LQTS）及尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（TdP），其中藥物因素最常見。2010年2月8日，美國心臟學會/美國心臟病學會基金會（AHA/ACCF）頒布了《院內(nèi)TdP防治的科學聲明》（以下簡稱2010版聲明），著重闡述了藥物獲得性LQTS伴TdP的防治。心律學之窗欄目將分兩期為您解讀2010版聲明的核心內(nèi)容，藉此推廣院內(nèi)TdP防治的最新觀點。 ①藥物引發(fā)的獲得性LQTS伴TdP有潛在致死風險；②盡管總體發(fā)生率低，但與院外服用同一種藥物的患者相比，院內(nèi)患者TdP發(fā)生率相對較高；③TdP發(fā)生時有特征性心電圖表現(xiàn)及預警性心電圖改變，即TdP有特殊而容易被識別的上游心律；④重視監(jiān)測QT/QTc，注意各種易患因素和促發(fā)條件，通過各種防范措施減少院內(nèi)TdP發(fā)作，從而降低院內(nèi)心臟驟停惡性事件發(fā)生率。 圖1 世界第一幅尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TdP）心電圖1966年，法國著名心臟病學家德塞爾泰納（Dessertenne）首先描述并命名了TdP。他報告的首例患者為80歲女性，有間歇性、完全性房室阻滯伴反復暈厥史，既往醫(yī)生常用房室阻滯伴緩慢心室率解釋其暈厥發(fā)作的原因，但經(jīng)過仔細的臨床觀察與心電資料的記錄，Dessertenne證實TdP才是導致暈厥的“元兇”（圖1）。 此后，Dessertenne以“TdP”為題發(fā)表了重要文章，開啟了心律失常領(lǐng)域的新篇章。為了解釋自己的觀點，Dessertenne手握梳子一端，以對側(cè)端為長軸將其旋轉(zhuǎn)，“尖端扭轉(zhuǎn)”這一術(shù)語應(yīng)運而生。最初，他推測患者心臟內(nèi)同時存在兩個節(jié)律點，交替發(fā)放快速心室激動，經(jīng)折返機制形成這一特殊類型的心律失常，并被一系列動物試驗結(jié)果所證實。數(shù)年后，Dessertenne對TdP進行深入研究后[與心室顫動（室顫）的鑒別方法，以及TdP的誘發(fā)條件、惡化為室顫的原因、發(fā)生機制和療法等]，均未能對QT間期延長的作用進行評價。 TdP屬于一種特殊的多形性室速，大多數(shù)TdP發(fā)生于先天性或獲得性LQTS患者，故有學者主張，TdP特指那些伴QT間期延長的多形性室速，而單純多形性室速并不伴QT間期延長。埃爾-謝里夫（EL-sherif）則認為，TdP可專用于LQTS患者，但并非每例LQTS患者均伴典型TdP形態(tài)的多形性室速，而這種典型的心電圖表現(xiàn)也能見于無QT間期延長的患者，例如布魯戈登（Brugada）綜合征和兒茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）患者?！?/span>2010版聲明指出，TdP也可用于描述QT間期不延長的多形性室速，但最好用于描述QT間期明顯延長（>500 ms）的T-U波畸形的多形性室速，因為這類室速的發(fā)生機制和治療方法與眾不同?！?/span>傳統(tǒng)觀點認為，QTc≥440 ms是原發(fā)性或獲得性QT間期延長的診斷標準，但國際注冊資料表明，有6％~8％QTc＜440 ms的長QT家族成員也會發(fā)生暈厥或心臟驟停?！?/span>2010版聲明指出，QTc間期超過第99百分位點即為延長，LQTS的診斷標準更新為QTc＞470 ms（男性）和＞480 ms（女性），QTc＞500 ms（男女不限）即為高度異常，并由此確定了停用延長QT間期藥物的QTc標準?！?/span>事實上，在2006年美國心臟病學會（ACC）/AHA發(fā)布的室性心動過速（室速）治療指南中，對藥物獲得性LQTS患者停藥的做法已被定為Ⅰ類指征、C級證據(jù)，但尚未能明確立即停藥的QTc間期值標準。2010版聲明規(guī)定，應(yīng)用某種延長QT間期的藥物后，當QTc＞500 ms或QTc相對延長＞60 ms時，尤其是TdP預警性心電圖出現(xiàn)時，應(yīng)立即停藥。 藥物引發(fā)院內(nèi)獲得性LQTS伴TdP的發(fā)生率無法精確測定，當患者發(fā)生心臟驟停而無心電監(jiān)測時，甚至無法明確惡化為室顫時的上游心律。心臟驟停后的心肌缺血和缺氧可能延長QT間期，而細胞外高鉀可縮短QT間期。因此即使患者心臟驟停后心電圖確實表現(xiàn)有長QT間期，也無法確診為獲得性LQTS所致的TdP?！?/span>2010版聲明就TdP發(fā)生率明確了以下問題?！?/span>抗心律失常藥物致TdP發(fā)生率 臨床試驗或新藥申請資料顯示，同時阻斷鈉和鉀通道或單純阻斷鉀通道而延長QT間期的藥物，引發(fā)TdP的概率為1％~10％?！?/span>非抗心律失常藥物致TdP發(fā)生率 非抗心律失常藥物也有致TdP作用，但發(fā)生率低于抗心律失常藥物?！?/span>發(fā)生率與劑量相關(guān) 除奎尼丁外，所有延長QT間期的藥物引發(fā)TdP的風險均隨著劑量加大或血藥濃度升高而增加?？岫∽鳛橐环N強效的鉀通道（Ikr）阻滯劑，其引發(fā)TdP的幾率與藥物劑量無關(guān)，即使血藥濃度較低也能延長動作電位時程。奎尼丁引發(fā)的TdP多見于小劑量用藥，而大劑量奎尼丁可產(chǎn)生鈉通道阻滯作用，抵消或減弱動作電位時程延長的作用，使TdP發(fā)生率降低，這可能是目前臨床上口服大劑量奎尼丁用于防治Brugada綜合征患者發(fā)生室顫的機制?！?/span>Ikr阻滯劑更易引發(fā)TdP 臨床報告顯示，Ikr阻滯劑易引發(fā)TdP，因為Ikr在心肌的中層（M細胞）更多見，且M細胞復極相對緩慢，當藥物選擇性延長Ikr時，可能進一步延長M細胞的復極，致使Tp-Te間期延長，以及跨室壁復極離散度增加和心室相對不應(yīng)期延長，進而造成電的異步性加大，TdP發(fā)生率相應(yīng)升高（圖2）?！?/span>圖2 正常時，不同層心肌之間的跨室壁復極差程度較輕，Ikr阻滯劑加大該差值，使QTc延長，從而易發(fā)生TdP以下三種抗心律失常藥物在臨床實踐中值得特別關(guān)注?！?/span>普魯卡因胺 經(jīng)肝臟代謝后產(chǎn)生的乙酰普卡胺具有Ikr阻滯作用，能引起TdP?！?/span>維拉帕米 是一種較強的Ikr阻滯劑，但幾乎不引起TdP，因該藥還是一種較強的L型鈣通道阻滯劑，可減少Ca2+內(nèi)流，使動作電位延長幅度降低?！?/span>胺碘酮 長期服用可顯著延長QT間期，卻很少引起TdP。與其他Ikr選擇性阻滯劑不同，胺碘酮能同時阻斷鉀通道（Ikr和Iks），從而均勻延長三層心肌細胞的不應(yīng)期和動作電位，雖然用藥后QT也延長，但跨室壁復極的離散度并不增加。此外，胺碘酮還能阻滯晚鈉電流。 遺傳易感性是指患者本身存在致病基因或普通的基因多態(tài)性。 先天性LQTS是一種離子通道病，約2/3的患者（LQT1和LQT2）有鉀通道基因的功能喪失（KCNQ1和KCNH2），使動作電位3相復極緩慢，造成QT間期及動作電位延長?；谠摍C制，適時早搏和早后除極能促發(fā)TdP。此外，約5％~10％的患者（LQT3）存在編碼的鈉通道功能異常（SCN5A），可能引起晚鈉電流增強，破壞動作電位2相的平衡，使動作電位時程延長，從而形成TdP的發(fā)生基礎(chǔ)?！?/span>上述LQTS的2個編碼鉀通道和1個編碼鈉通道的基因突變占總數(shù)的75％，是LQT1、LQT2和LQT3的致病基礎(chǔ)。另有5％的LQTS患者存在其他基因突變，其余20％基因檢測結(jié)果為陰性。在孤立性藥物獲得性LQTS患者中，上述3個易感基因突變占10％~15％，而在抗心律失常藥物誘發(fā)的TdP患者中， 5％~20％存在亞臨床型先天性LQTS。 犬心室肌楔形組織塊研究表明，在正常情況下，各層心室肌的復極順序為心外膜、心內(nèi)膜和中層M細胞，但跨室壁復極的差異較小。當患者存在易感基因突變或藥物選擇性延長某層心肌細胞（常是M細胞）復極時，導致QT間期延長和跨室壁復極離散度增大，是形成TdP的基礎(chǔ)。心室肌細胞復極的異常延長易形成早后除極，其引發(fā)的室早將成為TdP的觸發(fā)因素。此外，心電圖上的長間期?？缮咴绾蟪龢O幅度，使其更易達到除極閾值而形成室性早搏?！?/span>EL-sherif研究表明，觸發(fā)TdP的激動常源于心內(nèi)膜的觸發(fā)灶，進而引發(fā)折返的旋轉(zhuǎn)波。單螺旋波又可分裂成兩個同步的螺旋波，而分裂的開始或終止均與右室前壁或左室前壁與室間隔之間存在的功能性阻滯有關(guān)，這兩個分裂的螺旋波分別激動右室和左室，從而形成周期性變化的TdP獨特心電圖圖形。
轉(zhuǎn)自：朱曉曉心電資訊
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