1.TdP的概念和心電圖特征
1966年法國(guó)學(xué)者Dessertenne首次系統(tǒng)描述了一種發(fā)作時(shí)心電圖表現(xiàn)為QRS波形態(tài)多變、主波方向沿等電位線向上或向下波動(dòng)而近似扭轉(zhuǎn)的多形性室性心動(dòng)過(guò)速，并將其命名為尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速( Torsade de Pointes，TDP)。該型室速多發(fā)生在先天性和獲得性QT間期延長(zhǎng)的基礎(chǔ)上，常反復(fù)發(fā)作，惡性程度較高且變化快，易使患者發(fā)生暈厥甚至是心源性猝死。TdP的典型ECG特征是：1）QRS波群的形態(tài)和幅度隨著等電位線的波動(dòng)而來(lái)回扭動(dòng)。2）室速常由長(zhǎng)間歇后舒張?jiān)缙谑倚栽绮≧ on T）誘發(fā)。3）TdP發(fā)作通常有溫醒現(xiàn)象。即室速發(fā)作初始的幾個(gè)心搏頻率較其后的心搏稍慢。4）TdP可隨著心搏的減慢自發(fā)緩解。
2.TdP與長(zhǎng)QT間期綜合征
QT間期包括心室的除極（QRS波群）和復(fù)極（T波）過(guò)程，心率校正后的QT間期以QTc表示。正常的QTc上限值，在美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)院基金會(huì)2010年的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的院內(nèi)預(yù)防的科學(xué)聲明中指出，男性為470ms，女性為480ms；當(dāng)QTc>500ms時(shí)，即認(rèn)為是顯著異常[1]。
TdP多發(fā)生在先天性和獲得性QT間期延長(zhǎng)的基礎(chǔ)上。先天性QT間期延長(zhǎng)主要是編碼心肌細(xì)胞膜上離子通道蛋白或調(diào)控蛋白發(fā)生基因突變所致；獲得性QT間期延長(zhǎng)比先天性更常見(jiàn)，主要由藥物、心臟疾病( 心力衰竭、心肌缺血、心動(dòng)過(guò)緩等) 或者代謝異常等因素引起，其中藥源性QT間期延長(zhǎng)最為常見(jiàn)。目前已有多種藥物因其延長(zhǎng)QTc間期并誘發(fā)TdP的不良反應(yīng)而撤市。
3.藥物引起QTc間期延長(zhǎng)的機(jī)制和遺傳易感性
藥物主要通過(guò)四種機(jī)制延長(zhǎng)QTc間期誘發(fā)TdP。一是藥物直接阻滯快速延遲整流鉀電流（Ikr）；二是通過(guò)干擾 human Ether-a-go-go Related Gene (hERG) 鉀離子通道蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)而降低Ikr在心肌細(xì)胞膜的表達(dá)；三是降低心室復(fù)極儲(chǔ)備；四是激活內(nèi)向電流引起QT間期延長(zhǎng)和早期后除極（early afterdepolarization, EAD）[2]。
對(duì)存在藥物引起的QTc間期延長(zhǎng)和TdP的患者來(lái)說(shuō)，基因易感性是必須要關(guān)注的問(wèn)題。目前已知至少13 個(gè)基因的突變可導(dǎo)致長(zhǎng)QT間期綜合征（long QT syndrome, LQTS），累及的離子通道涉及鉀、鈉、鈣通道。其中KCNQ1編碼緩慢激活延遲整流鉀通道（slowly activated delayed rectifier potassium current, IKs） α亞基, KCNH2編碼 IKr α亞基, 大約2/3的先天性LQTS的發(fā)生來(lái)自于它們的突變。而藥物引起的QTc 間期延長(zhǎng)和TdP 也可能與LQTS 基因的缺陷有關(guān)。事實(shí)上，在對(duì)單純由藥物引起的獲得性LQTS 的個(gè)體進(jìn)行先天性LQTS 的三個(gè)主要易感基因檢測(cè)的陽(yáng)性結(jié)果占到約10％ ～15％[3.4]。此外，在編碼心肌離子通道的基因中存在大量的基因多態(tài)，其中某些能夠降低復(fù)極儲(chǔ)備從而發(fā)揮修飾效應(yīng)。一項(xiàng)英國(guó)的針對(duì)白人的隊(duì)列研究顯示NOS1AP 基因的rs10800397單核苷酸多態(tài)性與藥源性的LQTS尤其是胺碘酮誘發(fā)的QT間期延長(zhǎng)有關(guān)[5]。
目前遺傳易感性與用藥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系尚未明確，因此需要對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)的藥物進(jìn)行一個(gè)相對(duì)劃分。高風(fēng)險(xiǎn)藥物如抗心律失常藥、美沙酮、氟哌啶醇，這些藥物可能會(huì)使攜帶基因突變的個(gè)體出現(xiàn)TdP的風(fēng)險(xiǎn)增加。而低風(fēng)險(xiǎn)的藥物如莫西沙星，可能需要其他危險(xiǎn)因素的參與，如電解質(zhì)紊亂，方能引發(fā)TdP。
4.引起QTc間期延長(zhǎng)的藥物
引起QTc間期延長(zhǎng)，有TdP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的藥物。
4.1心血管系統(tǒng)藥物
在致QTc間期延長(zhǎng)和TdP發(fā)作的多種心血管系統(tǒng)藥物中，發(fā)生率最高的是抗心律失常藥，常見(jiàn)有Ⅰa類（Na + 通道阻滯劑）與Ⅲ類（K + 通道阻滯劑）。前者主要抑制外向鉀電流和內(nèi)向鈉電流，在藥物濃度低于治療濃度時(shí)就可能誘發(fā)TdP。后者主要阻滯快速延遲整流鉀電流（Ikr），可劑量依賴性的延長(zhǎng)QTc間期，誘發(fā)TdP。但是，胺碘酮僅延長(zhǎng)QT間期而不增加復(fù)極離散，故TdP的發(fā)生率較低。與胺碘酮相比，伊布利特是一種較新的心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)藥物，轉(zhuǎn)復(fù)率較好，但易于發(fā)生多型性室性心動(dòng)過(guò)速( polymorphic ventricular tachycardia，PVT)。對(duì)23 篇伊布利特致心律失常的相關(guān)報(bào)道的綜述顯示，在1 720 例使用伊布利特治療心律失常的患者中，有58 例（3.4％）患者發(fā)生TdP［6］。
新一代的抗心絞痛藥物雷諾嗪是晚鈉電流抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)其延長(zhǎng)QT間期，但程度有限[7.8]。在大型的臨床試驗(yàn)中，雷諾嗪也被認(rèn)為與TdP的發(fā)生率增加無(wú)關(guān)[9]。
4. 2非心血管系統(tǒng)藥物
非心血管系統(tǒng)藥物致QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)較低，臨床對(duì)于此類藥物致QT延長(zhǎng)的關(guān)注遠(yuǎn)不及抗心律失常藥，但其實(shí)際的發(fā)生率應(yīng)高于文獻(xiàn)所述，且這類藥物覆蓋范圍廣，品種數(shù)量大，它們的危險(xiǎn)性也不可低估。
4.2.1抗菌藥物
能夠引發(fā)QT 間期延長(zhǎng)的抗菌藥物(喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類、抗真菌藥等)中, 大環(huán)內(nèi)酯類藥物導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)和TdP的概率最大，而一直以來(lái)阿奇霉素被認(rèn)為是其中較為安全的一種，但近年來(lái)，出現(xiàn)了服用常規(guī)劑量阿奇霉素引起QTc延長(zhǎng)乃至心臟停搏的病例報(bào)道[10.11] 。美國(guó)食品藥品管理局的不良反應(yīng)事件報(bào)告系統(tǒng)至少收錄了20起與應(yīng)用阿奇霉素相關(guān)的TdP發(fā)作的病例[12]。2013 年美國(guó)FDA也發(fā)出警告稱，阿奇霉素用于高危人群（如老年、有心臟基礎(chǔ)疾病、存在低血鉀或鎂）時(shí)可能導(dǎo)致心臟電生理活動(dòng)異常改變，從而引發(fā)致命性心律失常。一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，在為期5 天的阿奇霉素治療期間，其心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)較應(yīng)用阿莫西林組及未應(yīng)用抗生素組有小幅增加（發(fā)生率為85.2/1000000）[12]。
4.2.2胃腸動(dòng)力藥
根據(jù)亞利桑那教育和治療研究中心列出的可引起TdP 的最新藥物清單所示，西沙比利引發(fā)TdP的風(fēng)險(xiǎn)小至0.001％[13]。多潘立酮引發(fā)TdP的病例時(shí)有報(bào)告，但尚未獲得明確的發(fā)病率值。鑒于既往對(duì)藥源性QTc延長(zhǎng)認(rèn)識(shí)的不完全和猝死死因的難以確認(rèn)，實(shí)際中此藥致TdP不良反應(yīng)事件的發(fā)生率應(yīng)高于病例報(bào)告。此藥可經(jīng)過(guò)靜脈、口服、吸入途徑引發(fā)TdP，其發(fā)生與阻斷HERG編碼的鉀離子通道影響Ikr有關(guān)，應(yīng)避免與強(qiáng)CYP3A4抑制劑和其他QT延長(zhǎng)藥物聯(lián)用[14]。2013年3月，歐洲藥品管理局（EMA）宣布因QT間期延長(zhǎng)和心律失常等不良心臟事件而對(duì)多潘立酮進(jìn)行審查。
4.2.3抗組胺藥
已知依巴斯汀、咪唑斯汀可延長(zhǎng)QT間期引發(fā)嚴(yán)重的心律失常如TdP。特非那定和阿司咪唑因數(shù)起引發(fā)TdP發(fā)作致死的病例而在美國(guó)撤市[15]。氯雷他定在肝臟中被細(xì)胞色素P450同工酶CYP 3A4清除，當(dāng)與某些酶抑制劑如大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥等聯(lián)用時(shí)，TdP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增大[16]。西替利嗪是第一代抗組胺藥羥嗪的衍生物，主要以原形從腎臟排出，與羥嗪相比，很少有數(shù)據(jù)證明西替利嗪可致QT間期延長(zhǎng)，但腎衰會(huì)導(dǎo)致西替利嗪在體內(nèi)積聚，因此對(duì)腎衰病人應(yīng)避免使用此藥物[17]。
4.2.4其他藥物
此外，某些抗精神病藥和抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛麻醉藥、抗腫瘤藥等也可致QTc間期延長(zhǎng)、TdP發(fā)作。對(duì)抗精神病藥伊潘立酮的全基因關(guān)聯(lián)研究表明，6號(hào)染色體上CERKL和 SLCO3A1 基因的SNP與QTc間期延長(zhǎng)有關(guān)[18]?？鼓[瘤藥中，三氧化二砷、奧沙利鉑及多種分子靶向藥物均可QTc延長(zhǎng)、TdP發(fā)作[19.20]。
5．引起QTc延長(zhǎng)的聯(lián)合用藥
藥物聯(lián)用導(dǎo)致QTc顯著延長(zhǎng)、誘發(fā)TdP的機(jī)制主要有兩種：1、兩種或以上引發(fā)QT 間期延長(zhǎng)的藥物藥效發(fā)生疊加。2、延長(zhǎng)QT間期的藥物與可降低此藥物清除率的藥物聯(lián)用而使血藥濃度增加[21.22.23]。例如：甲硫噠嗪在體內(nèi)被CYP2D6生物滅活，當(dāng)聯(lián)用CYP2D6抑制劑如奎尼丁、氟西汀時(shí)，甲硫噠嗪的血漿藥物濃度會(huì)增加，可能會(huì)導(dǎo)致QTc延長(zhǎng)乃至TdP的發(fā)生[24]。
6. 藥物誘發(fā)TdP的相關(guān)危險(xiǎn)因素
大量研究表明，女性發(fā)生TdP的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于男性，大約是男性的2倍，一些觀點(diǎn)認(rèn)為這種差異是由于性激素調(diào)控相關(guān)的離子通道所引起的[25]。＞65歲的老人發(fā)生TdP 的風(fēng)險(xiǎn)高于年輕人[26]。TdP的易感因素還包括擴(kuò)張型心臟病、心衰、心肌缺血、糖尿病、甲狀腺功能減退、肥胖、心動(dòng)過(guò)緩和電解質(zhì)紊亂（主要是低鉀和低鎂）等[27.28.29]。因此，當(dāng)一人同時(shí)具備多種危險(xiǎn)因素時(shí)，服用藥物引起QTc間期延長(zhǎng)和心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。
7.藥源性QTc間期延長(zhǎng)的預(yù)防和治療
在臨床工作中，我們要關(guān)注藥源性的QTc 延長(zhǎng)和TdP 的發(fā)生。對(duì)存在QTc間期延長(zhǎng)高危因素的人群，如女性、老年人、有心臟基礎(chǔ)疾病者，應(yīng)盡量選擇對(duì)心律影響較少的藥物，藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)要密切關(guān)注藥物之間相互關(guān)系，慎用可能延長(zhǎng)QTc 間期或影響藥物代謝的其他藥物。如果必須使用可明顯延長(zhǎng)QT 間期的藥物，應(yīng)對(duì)心電圖定期監(jiān)測(cè)，及時(shí)識(shí)別出TdP發(fā)作的預(yù)警心電圖表現(xiàn)，包括QTc顯著延長(zhǎng)>500 ms或用藥后較基線水平延長(zhǎng)>60 ms、間歇之后的畸形QT-U波明顯延長(zhǎng)、心室異位搏動(dòng)或成對(duì)期前收縮、肉眼可見(jiàn)的T波電交替現(xiàn)象、短-長(zhǎng)-短R-R周期序列觸發(fā)的多形性室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)作等。一旦發(fā)現(xiàn)這些TdP預(yù)警心電圖表現(xiàn), 或者患者突然發(fā)生不能解釋的暈厥，應(yīng)立即停用可能誘發(fā)TdP的藥物，選擇其他藥物替代治療。靜脈注射2g硫酸鎂是終止TdP的一線藥物，如不能終止TdP，可重復(fù)注射2g硫酸鎂，此過(guò)程中無(wú)需監(jiān)測(cè)血鎂濃度。獲得性LQTS所致TdP 往往合并低血鉀，并且藥物和低血鉀協(xié)同可使TdP 發(fā)生率增加，因此可考慮補(bǔ)充鉀離子使血鉀水平達(dá)到4. 5 ～ 5. 0 mmol /L（但關(guān)于這種療法的證據(jù)還很少）。藥物不能終止TdP者，可選擇應(yīng)用靜脈導(dǎo)管臨時(shí)起搏，若出現(xiàn)完全或高度房室傳導(dǎo)阻滯、明顯竇性心動(dòng)過(guò)緩，在等待臨時(shí)起搏時(shí)可應(yīng)用能增快心率的阿托品或異丙腎上腺素等藥物，通過(guò)提高心率縮短QTc間期。若TdP 持續(xù)存在或轉(zhuǎn)變?yōu)槭翌潟r(shí)，應(yīng)立即實(shí)施直流電復(fù)律，對(duì)于不能明確TdP 的原因且日后有心源性猝死危險(xiǎn)的患者，應(yīng)考慮置入埋藏式心臟自動(dòng)復(fù)律除顫器預(yù)防心臟性猝死 [1] 。
8.總結(jié)。
目前新藥研發(fā)中的心臟安全評(píng)估問(wèn)題越來(lái)越受到重視，多種藥物因其可致TdP發(fā)生而限制使用或撤市。用藥前如果人們預(yù)先充分認(rèn)識(shí)可能引起QTc間期延長(zhǎng)、TdP發(fā)作的藥物，考慮到個(gè)體的危險(xiǎn)因素，進(jìn)行獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后謹(jǐn)慎應(yīng)用藥物，并且應(yīng)用時(shí)持續(xù)進(jìn)行ECG監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物誘發(fā)的LQTS的心電圖特征，及早進(jìn)行預(yù)防和干預(yù)，那么TdP的發(fā)生及死亡率或可大大減低。
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