2022-11-17 20:19·
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)二甲雙胍是一種雙胍類藥物，通常用于治療II型糖尿病和多囊卵巢疾病。最近，有團隊確定了二甲雙胍介導(dǎo)的免疫抗腫瘤功能的新作用：通過下調(diào)頭頸鱗癌中的CXCL1趨化因子，從而提升了自然殺傷細胞（NK）細胞和其他免疫細胞的功能。
本文為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)原創(chuàng)，轉(zhuǎn)載請注明出處
作者：Mia
二甲雙胍是一種雙胍類藥物，用于治療II型糖尿病和多囊卵巢疾病，最近，二甲雙胍也在癌癥臨床試驗中得到了測試。在先前的臨床前研究中，二甲雙胍已被證明對實體腫瘤具有抗癌作用：主要通過刺激AMP激活的蛋白激酶(AMPK)，以及隨后抑制雷帕霉素的機制靶點(mTOR)。此外，鼻咽癌的小鼠模型已證明它可以防止口腔腫瘤的發(fā)展和進展。
最近的證據(jù)表明，二甲雙胍還可能通過在維持腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的多功能能力方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括效應(yīng)記憶T細胞(TEM)、自然殺傷細胞(NK)和自然殺傷樣T細胞(NKT)的浸潤和激活，從而影響宿主免疫系統(tǒng)。然而，目前對二甲雙胍對在抗原刺激下遷移到腫瘤部位的外周血單個核細胞(PBMC)的影響仍知之甚少。
最近，Journal for ImmunoTherapy of Cancer雜志發(fā)表了一篇題為“Metformin increases natural killer cell functions in head and neck squamous cell carcinoma through CXCL1 inhibition”的文章。該研究確定了二甲雙胍介導(dǎo)的免疫抗腫瘤功能的新作用：通過下調(diào)頭頸鱗癌中的CXCL1趨化因子，從而提升NK細胞和其他免疫細胞的功能。
DOI：10.1136/jitc-2022-005632
自然殺傷細胞的數(shù)量和活性影響癌癥預(yù)后
01
NK細胞是除 T細胞、B細胞之外的第三大類淋巴細胞，是人體抗癌的“第一道防線”。多項研究數(shù)據(jù)表明，實體瘤患者與血液腫瘤患者中，外周血計數(shù)中NK細胞的數(shù)量降低都和預(yù)后不良有關(guān)；而外周血NK細胞的高度活化和更好的預(yù)后相關(guān)。
在這項研究中，團隊使用流式細胞術(shù)對頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者和健康人群的循環(huán)NK細胞進行了分析。與健康對照組相比，HNSCC患者的NK細胞數(shù)量更少，且功能能力下降。
局部晚期鼻咽癌患者外周血NK細胞數(shù)量減少，IFN-γ生成受損。
二甲雙胍增加NK細胞殺傷作用
02
接下來，研究人員評估了患者的NK細胞表型是否在二甲雙胍治療后發(fā)生改變。二甲雙胍治療后14天，患者外周血出現(xiàn)了更多且具有細胞毒性的NK細胞，NK細胞的絕對數(shù)量增加。
為了確定二甲雙胍治療中的免疫細胞活化，研究人員分析了活化受體NKG2D（殺傷細胞凝集素樣受體K1（KLRK1），CD314）的表達：在二甲雙胍治療后，HNSCC患者的NKG2D表達部分恢復(fù)至35.89%。
接下來，研究人員還檢查了外周血中NK細胞活化的增加與NK細胞腫瘤浸潤的關(guān)系。研究人員收集了HNSCC患者治療前活檢和二甲雙胍治療后手術(shù)切除的組織。患者接受每日500毫克二甲雙胍治療3天，然后每天1000毫克直到手術(shù)當(dāng)天，持續(xù)至少9天。分析結(jié)果顯示，二甲雙胍治療后患者的CD3腫瘤浸潤增加，并且組織中NKp46+細胞也顯著增加，說明二甲雙胍還會導(dǎo)致NK細胞向腫瘤部位募集。
二甲雙胍增加鼻咽癌NK細胞的浸潤、穿孔素的產(chǎn)生和細胞毒性。
二甲雙胍在頭頸癌NK細胞中的作用機制
03
研究團隊將NK細胞從PBMCs中分離出來，用二甲雙胍處理，隨后通過RNA-seq進行分析。他們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍改變了許多炎癥通路，其中，最為顯著地降低了趨化因子CXCL1的表達。
CXCL1是一種中性粒細胞招募趨化因子，在許多癌癥中被認為是一種陰性預(yù)后因子，并在CD56dim NK細胞中高度表達。CXCL1會將NK細胞招募到腫瘤部位，但持續(xù)暴露會導(dǎo)致pSTAT3和NF-κB增加，最終導(dǎo)致NK細胞衰竭。
二甲雙胍治療抑制了pSTAT3，并激活了pSTAT1。雖然增加的pSTAT3可導(dǎo)致NK細胞的耗竭，但pSTAT1激活可以逆轉(zhuǎn)耗竭。此外，二甲雙胍對CXCL1的抑制可被mTOR和pSTAT3的抑制逆轉(zhuǎn)，表明這些通路可能是NK細胞功能障礙的關(guān)鍵。
二甲雙胍在頭頸癌自然殺傷細胞中的機制。
研究人員表示，需要進一步的研究來確定pSTAT1如何獨立于pSTAT3而增加，以及這種平衡如何影響NK細胞的功能和活力。
參考資料：
https://jitc.bmj.com/content/10/11/e005632#block-system-main
注：本文旨在介紹醫(yī)學(xué)研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導(dǎo)，請至正規(guī)醫(yī)院就診。
分論壇一
腫瘤免疫 “浦江論道” 日程
分論壇二
腫瘤免疫 “松江溯源” 日程
