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來源丨環(huán)宇達(dá)康全球?qū)＜?/span>
肺癌是我國癌癥相關(guān)死亡率的主要原因，各地區(qū)男性肺癌發(fā)病率、死亡率均排名第一，而中部地地區(qū)男性肺癌年齡標(biāo)化發(fā)病率、死亡率最高，這可能與我國男性較高的吸煙率有關(guān)。
目前肺癌經(jīng)典的治療方案是基于腫瘤的組織學(xué)制定的以鉑類為基石的化療，但是，存活率仍然很低。隨著越來越多靶向藥物的出現(xiàn)，在攜帶突變肺癌患者的治療中，面對市場上眾多的靶向藥物，如何利用這些藥物制定出最佳方案，是所有臨床醫(yī)生面臨的共同挑戰(zhàn)，也成為研究領(lǐng)域的一大熱點。
肺癌由兩種主要的組織學(xué)亞型組成：非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）。在過去的十年中，非小細(xì)胞肺癌可以在分子水平，包括 AKT1，ALK，BRAF，EGFR，HER2，KRAS，MEK1，MET，NRAS，PIK3CA，RET和ROS1等突變進(jìn)一步定義。
其中，從不吸煙的人患EGFR，HER2，ALK，RET和ROS1突變的腺癌發(fā)生率最高，靶向藥物也是最多的。而肺鱗癌（SCC）的藥物較少，較新的藥物，如貝伐單抗和培美曲塞在SCC效果差，未被批準(zhǔn)用于此類癌癥。因此，轉(zhuǎn)移性SCC患者的治療選擇比非鱗狀NSCLC患者少。
根據(jù)有無基因突變篩選出適合進(jìn)行靶向治療的患者；
根據(jù)已有的研究結(jié)果選擇一線、二線及三線治療；
對于突變陰性的患者，則篩選其PD-L1狀態(tài)以明確是否可行免疫治療。
表一：肺癌突變靶點頻率及靶向治療的可能性
肺癌一線治療四大方案
1. 有基因突變的：首選靶向治療（TKI）
2. PDL-1高表達(dá)（>50%）的：免疫療法PD-1（帕博利珠單抗）
3. 非鱗癌患者：
PD-1（帕博利珠單抗）聯(lián)合化療（培美曲塞、順鉑）
化療（紫杉醇、卡鉑、貝伐珠單抗）
4. 鱗癌：雙藥化療
肺癌一線維持治療四大方案
1. 有基因突變的：首選靶向治療（TKI）
2. PDL-1高表達(dá)（>50%）的：免疫療法PD-1（帕博利珠單抗）
3. 非鱗癌：貝伐珠單抗、帕博利珠單抗
4. 鱗癌：雙藥化療
肺癌二線治療三大方案
1. 對于EGFR靶點突變，但一代TKI耐藥后，有T790M突變的患者，可以選擇三代TKI：奧希替尼
2. 對于ALK靶點突變，一代TKI耐藥，又有腦轉(zhuǎn)移，可選擇ALK二代TKI：艾樂替尼
3. 雙藥化療
4. 免疫療法：阿特珠單抗、納武單抗
5. 如果PD-1陽性，可使用帕博利珠單抗
肺癌三線治療方案
單藥化療。
肺癌靶向治療方案
EGFR
EGFR（19DEL，L858R）：針對這兩種突變的肺癌患者， 最新版NCCN指南推薦一代EGFR抑制劑吉非替尼，厄洛替尼和二代EGFR抑制劑阿法替尼一線治療。國產(chǎn)藥埃克替尼也在CSCO指南中推薦用于一線治療。
EGFR（G719X、S768I、L861Q）：針對這3種位點突變，推薦使用阿法替尼，但是，阿法替尼對存在T790M突變、20號外顯子插入突變的患者控制效果較差。除此，2018ASCO報道9291對于此類不常見突變療效也不錯，因此也可做選擇藥物。
EGFR 20 ins插入突變：多發(fā)生于亞裔、女性、非吸煙、腺癌人群。目前尚無批準(zhǔn)的藥物，很多研究在開展，可參加的治療方案如下：
化療
阿法替尼和達(dá)可替尼
波奇替尼和TAK788（AP32788）
阿法替尼 西妥昔單抗
奧希替尼 西妥昔單抗
第一代EGFR抑制劑耐藥處理
EGFR 20外顯子T790M突變：使用三代TKI奧西替尼；
MET擴(kuò)增：聯(lián)合克唑替尼治療；
轉(zhuǎn)變成小細(xì)胞肺癌：對此需聯(lián)合小細(xì)胞肺癌的化療方案進(jìn)行治療，如EP方案。當(dāng)然在沒有任何靶向藥物可選的情況下，轉(zhuǎn)歸化療是重要的方式。目前方案比較明確，不做贅述。
第三代EGFR抑制劑耐藥處理
1. 基因檢測后，當(dāng)C797S突變是反式突變的話，可以奧西替尼聯(lián)合吉非替尼或厄洛替尼。如果C797S突變是順式突變，患者可以依據(jù)身體狀況，進(jìn)行化療或者PD1/PDL1的免疫治療，也有試驗對順式突變患者進(jìn)行西妥昔單抗聯(lián)合Brigatinib的治療嘗試。如果T790M突變丟失只存在C797S突變，此時單獨使用一代TKI藥物即可。
2. 基因檢測出現(xiàn)MET擴(kuò)增，可以奧西替尼聯(lián)合克唑替尼/卡博替尼治療。
3.基因檢測HER2突變，可以選擇阿法替尼。HER2擴(kuò)增，可以使用TDM1或拉帕替尼。
4. 基因檢測出RAS/BRAS突變，可以選擇奧西替尼聯(lián)合曲美替尼、舒尼替尼、索拉菲尼等。
5. 當(dāng)檢測出來FGFR1突變時，奧西替尼聯(lián)合尼達(dá)尼布或德立替尼。
6.當(dāng)檢測出Braf突變，可以使用奧西替尼聯(lián)合達(dá)拉菲尼。
7.當(dāng)檢測出PI3CA突變，可以使用奧西替尼聯(lián)合mTOR抑制劑，如依維莫司等。
8.當(dāng)病理檢測發(fā)現(xiàn)患者已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌時，可以選擇奧西替尼聯(lián)合依托泊苷。除此，新的EGFR藥物如EAI045也在試驗進(jìn)行中。
ALK基因融合突變
首選治療方案為克唑替尼，入腦性不強(qiáng)。如果出現(xiàn)耐藥，再考慮二代ALK抑制劑艾樂替尼或色瑞替尼或布加替尼（brigatinib）。
布加替尼是一種新型的ALK和EGFR雙重抑制劑，可強(qiáng)效抑制ALK的L1196M突變和EGFR的T790M突變?；贏LTA試驗，F(xiàn)DA批準(zhǔn)布加替尼用于治療克唑替尼用藥期間進(jìn)展或無法耐受克唑替尼的ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。
勞拉替尼（Lorlatinib）是靶向ALK的第三代藥物，可抑制克唑替尼耐藥的9種突變，對二代TKI藥物耐藥后仍有較高的有效性。同時勞拉替尼也具有較強(qiáng)的血腦屏障透過能力，入腦效果較強(qiáng)，特別適合對其他ALK耐藥的晚期NSCLC患者。FDA已經(jīng)授予勞拉替尼突破性療法的認(rèn)定，用于治療先前接受過一種或多種ALK抑制劑的ALK陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。
ROS1融合基因突變
出現(xiàn)ROS1突變的患者，更多的是年輕的、非吸煙的肺癌患者，其中肺腺癌居多。治療ROS1融合的藥物有克唑替尼、色瑞替尼，卡博替尼，勞拉替尼，Entrectinib以及TPX005，以及DS-6051b。
MET基因突變
目前針對MET基因異常的藥物較多，克唑替尼及卡博替尼在臨床中應(yīng)用比較普遍，除此Capmatinib(INC280)、Tepotinib、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等藥物也逐步進(jìn)入II及III期臨床試驗。
HER2基因突變
HER2（ERBB2）突變： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠單抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的現(xiàn)行NCCN指南中，對于HER2突變的肺癌推薦以T-DM1為主。
BRAF基因突變
FDA獲批了達(dá)拉菲尼（150mg bid）聯(lián)合曲美替尼（2mg qd）的治療方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR為72%，PFS為9.7個月。除此，達(dá)拉菲尼、威羅非尼單藥都用于BRAFV600E突變肺癌患者的治療，威羅菲尼單藥治療有效率ORR 42%，PFS是7.3個月。達(dá)拉菲尼單藥治療有效率ORR是33%，DCR是56%。
RET基因突變
NCCN指南建議凡德他尼和卡博替尼用于RET陽性的NSCLC患者。最近報道的RET抑制劑BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治療RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不錯！
KRAS基因突變
MEK抑制劑曲美替尼聯(lián)合單藥化療治療KRAS突變肺癌
CDK4/6抑制劑Abemaciclib
免疫治療
近期臨床前試驗顯示阿法替尼通過ERRB2通路抑制KRAS突變引發(fā)的致癌活化，有潛在治療價值。
肺癌轉(zhuǎn)移患者的治療方案
對轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散的肺癌患者來說，全身治療將是核心。
歸結(jié)為：找到治療靶點的話，首要做的是對患者進(jìn)行靶向治療。如果未找到治療靶點，對于目前來說，就按標(biāo)準(zhǔn)的含鉑化療方案和免疫檢查點抑制劑進(jìn)行治療。已獲批的免疫檢查點抑制劑是帕博利珠單抗。
首選從靶向治療談起。針對EGFR，ALK和ROS1突變及BRAF，HER2和MET外顯子14突變，請查看上文總結(jié)的方案；
此外，根據(jù)腫瘤突變負(fù)擔(dān)（TMB）水平，可以考慮免疫療法。
如果患者的TMB較高（一般與PD-L1無關(guān)），患者應(yīng)該先接受免疫治療。這種方法是受過多次測試的，臨床上采用ipilimumab和nivolumab的結(jié)合治療。
對于PD-L1較高（大于50％）的患者，或微衛(wèi)星不穩(wěn)定的患者，應(yīng)該接受免疫檢查點阻斷劑治療，例如pembrolizumab。
如果沒有突變靶點，也沒有高TMB或高PD-L1，則選擇的治療方法是使用免疫檢查點阻滯劑聯(lián)合化療。截至目前，數(shù)據(jù)量最大且獲得正式批準(zhǔn)的是pembrolizumab。
如果是腺癌，最好選擇培美曲塞，最好是順鉑和pembrolizumab合用。
如果患有鱗狀細(xì)胞癌，最好的治療方法是白蛋白紫杉醇與順鉑和pembrolizumab聯(lián)合治療。
對于小細(xì)胞肺癌，可選擇順鉑或卡鉑 - 依托泊苷和pembrolizumab的聯(lián)合治療。
以上是共識度最高的治療方法。小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域的某些治療方法尚未得到明確批準(zhǔn)，例如，對于TMB較高的患者，選用ipilimumab和nivolumab的聯(lián)合治療。
因此，前期基因檢測是絕對必要的。有助于選擇化療方案（這將是大多數(shù)患者的選擇）。還需要進(jìn)行免疫組織化學(xué)研究來了解PD-L1水平等，當(dāng)然，還要找到基因靶點，需要對靶標(biāo)和TMB進(jìn)行全面的分析。
現(xiàn)在，我們有很多的治療選擇。腫瘤學(xué)家可以更精準(zhǔn)地選擇具有更好結(jié)果和更好耐受性的療法，對患者來說更是一件好事。
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