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中外痤瘡指南藥物治療之亮點(diǎn)

鞠強(qiáng)

作者單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院皮膚科

1. 外用維A酸：外用藥物治療是輕中度痤瘡的首選方法，而外用維A酸是痤瘡治療的核心，主要包括一代的全反式維A酸、異維A酸及三代的阿達(dá)帕林和他扎羅汀等。阿達(dá)帕林由于在療效、耐受性及抗炎方面優(yōu)于其他維A酸，所以各個(gè)指南幾乎毫無懸念將其作為外用維A酸治療的一線推薦藥物，中國痤瘡指南并未納入外用他扎羅汀。但美國指南同時(shí)指出，盡管較多報(bào)道證實(shí)阿達(dá)帕林以及他扎羅汀在療效和耐受性上可能優(yōu)于全反式維A酸，但維A酸之間的比較研究，多存在藥物劑型和濃度上的局限性，有可能很難完全反映藥物之間的差異性。在外用維A酸的作用機(jī)制上，其具有改善毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化、溶解粉刺及微粉刺、抗炎作用，作用于痤瘡發(fā)生4個(gè)主要發(fā)病環(huán)節(jié)中的2個(gè)（對(duì)皮脂分泌及痤瘡丙酸桿菌無效）；此外，維A酸還有改善瘢痕、抗色素沉著及增加藥物滲透性等作用，這些盡管不是外用維A酸的核心抗痤瘡機(jī)制，但在減少痤瘡后遺色素沉著、瘢痕形成及增強(qiáng)痤瘡聯(lián)合用藥方面具有重要意義。

中國指南、國際指南及美國指南均將外用維A酸的適應(yīng)證列為輕度粉刺型痤瘡的單獨(dú)一線用藥、丘疹膿皰型中度痤瘡的首選聯(lián)合用藥以及痤瘡維持治療的首選用藥。國際指南特別指出：除了嚴(yán)重的病例，外用維A酸理論上適用于所有痤瘡患者。但歐洲指南卻在以粉刺型為主的輕度痤瘡?fù)扑]方案中空缺了一線推薦，外用維A酸僅作為二線推薦方案，理由是粉刺型痤瘡無最佳治療手段，即使外用維A酸的療效也是有限的，凸顯了粉刺皮損在痤瘡治療中的頑固性。在維持治療中，可單獨(dú)外用維A酸，也可以聯(lián)合過氧苯甲酰（BPO），國際指南中特別強(qiáng)調(diào)了維持治療中聯(lián)合外用抗微生物藥物BPO的必要性。外用維A酸治療中可能存在一定的不良反應(yīng)，如刺激性、皮膚光敏感等現(xiàn)象，除注意皮膚屏障修復(fù)及其他方法減少刺激外，美國指南還建議合理使用防曬劑。此外，盡管外用維A酸致畸性在人體缺乏相關(guān)研究，且大多認(rèn)為系統(tǒng)吸收較少，但2016美國指南還是強(qiáng)調(diào)將全反式維A酸及阿達(dá)帕林證據(jù)列為C級(jí)，他扎羅汀為Ⅹ級(jí)的致畸藥，使用中要告知患者可能存在的致畸風(fēng)險(xiǎn)，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）還批準(zhǔn)外用維A酸用于 ≥ 12歲青少年，認(rèn)為并不增加其不良反應(yīng)，同時(shí)放寬了部分制劑年齡限制，如外用 2.5% BPO和1%阿達(dá)帕林聯(lián)合制劑（≥ 9歲）以及0.05%微粉化全反式維A酸（≥ 10歲），為年齡較小的青春期前痤瘡及青春早期痤瘡治療選擇提供了依據(jù)。 

2. 外用BPO和抗生素：外用BPO是通過釋放氧自由基殺滅痤瘡丙酸桿菌而發(fā)揮作用，還有輕度的抗炎及溶解粉刺作用，由于其不存在痤瘡丙酸桿菌耐藥性被所有指南推薦為外用抗微生物藥物首選，也可以單獨(dú)使用或者聯(lián)合外用維A酸或外用抗生素。各家指南更多地把BPO和其他外用藥物的聯(lián)合使用作為重點(diǎn)。BPO最常見的不良反應(yīng)是濃度依賴性刺激，真正變態(tài)反應(yīng)性過敏罕見。目前國際上有2.5%、5%、7.5%不同濃度，以及洗劑、泡沫劑、乳膏或者凝膠等多種劑型的選擇，但國內(nèi)目前只有5%凝膠劑型，導(dǎo)致其在臨床選擇上受到一定程度限制。此外，美國指南還說明了BPO和全反式維A酸聯(lián)合使用時(shí)，由于BPO釋放的氧自由基可能導(dǎo)致全反式維A酸滅活，因此建議分時(shí)段使用，而阿達(dá)帕林和他扎羅汀則不存在這種情況。

外用抗生素如不同濃度和劑型的克林霉素、紅霉素、林可霉素長期用于痤瘡治療，療效肯定，具有抗痤瘡丙酸桿菌及抗炎雙重作用。外用抗生素的優(yōu)點(diǎn)是耐受性好，理論上可以用于所有的炎癥性痤瘡；缺點(diǎn)是存在耐藥風(fēng)險(xiǎn)。因此，國內(nèi)外指南均不主張任何抗生素單獨(dú)外用，推薦和BPO或者維A酸聯(lián)合使用。歐洲指南特別強(qiáng)調(diào)了外用抗生素不能用于粉刺型痤瘡的治療。夫西地酸乳膏是一種具有抗痤瘡丙酸桿菌和抗炎雙重作用的外用抗生素，首次納入2014版中國痤瘡指南，但國外指南中并未見到該藥的推薦，可能與夫西地酸乳膏治療痤瘡的臨床有效性及其機(jī)制在國內(nèi)報(bào)道和專家認(rèn)可度高于國外有關(guān)。此外，在外用抗生素療程上，雖然所有指南均建議應(yīng)避免長時(shí)間使用以免誘導(dǎo)耐藥，但只有國際痤瘡指南強(qiáng)調(diào)了外用不應(yīng)超過3 ~ 4個(gè)月，即使無法避免停藥也要聯(lián)合BPO繼續(xù)使用。

3. 其他外用藥物：考慮到國內(nèi)缺乏相關(guān)制劑及臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)等因素，20%壬二酸沒有納入中國指南，但在國際及歐美指南中均作為輕中度痤瘡的備選治療藥物，該藥具有輕度抗粉刺、抗菌及抗炎作用。美國指南指出其適用于敏感性皮膚及Fitzpatrick分型Ⅳ型以上皮膚。此外，5%氨苯砜作為有效的抗痤瘡藥物已經(jīng)應(yīng)用近10年，2016美國指南首次將外用5%氨苯砜作為A級(jí)推薦成為輕度痤瘡備選治療方案，尤其在成人女性痤瘡中，并認(rèn)為其在痤瘡中的作用抗炎大于抗菌。國內(nèi)指南中也推薦了二硫化硒洗劑、水楊酸及硫磺等制劑可以治療痤瘡，但美國指南經(jīng)過循證后認(rèn)為硫磺、煙酰胺、間苯二酚、硫代硫酸鈉、氯化鋁及鋅等雖然有報(bào)道治療痤瘡有效，但尚不足以獲得證據(jù)支持。美國指南認(rèn)為，水楊酸在臨床有效性的報(bào)道仍然較少，因此作為B級(jí)推薦，國際指南將其也作為輕中度痤瘡的備選治療藥物，但歐洲指南并未推薦水楊酸。

4. 外用藥物聯(lián)合使用治療痤瘡：在痤瘡治療中非常重要。2009國際痤瘡指南中，較大篇幅循證了外用藥物聯(lián)合使用的重要意義和理論依據(jù)，認(rèn)為以維A酸為基礎(chǔ)的聯(lián)合抗微生物藥物，如BPO和外用抗生素是痤瘡治療一線推薦方案，證據(jù)等級(jí)為A級(jí)；BPO也可以和外用抗生素聯(lián)合使用，許多固定聯(lián)合制劑的抗痤瘡藥物已經(jīng)上市。聯(lián)合使用藥物中，阿達(dá)帕林和BPO研究報(bào)道比較多，其證據(jù)等級(jí)為A級(jí)；阿達(dá)帕林/外用抗生素或其他維A酸與BPO/抗生素的聯(lián)合使用證據(jù)等級(jí)多為B ~ C級(jí)。聯(lián)合治療的理論依據(jù)是基于：單獨(dú)外用藥物一般可以作用于痤瘡4個(gè)主要發(fā)病環(huán)節(jié)中的1 ~ 2個(gè)，但外用藥物的聯(lián)合使用則可增加藥物治療靶位到2 ~ 3個(gè)（除抑制皮脂腺分泌外），維A酸還可增加抗微生物藥物的滲透性，具有明顯的協(xié)同作用，從而顯著增加療效、減少不良反應(yīng)及細(xì)菌耐藥性。

1.口服異維A 酸：口服異維A 酸是唯一能作用于痤瘡發(fā)生4個(gè)主要環(huán)節(jié)的藥物， 也是目前最為有效的治療痤瘡藥物，口服異維A 酸的重要地位在國內(nèi)外痤瘡指南中均得到體現(xiàn)，使用中要關(guān)注的是使用劑量、累積劑量、療程及不良反應(yīng)等。口服異維A 酸適應(yīng)證為重度痤瘡或者其他療法不佳的痤瘡，在各個(gè)指南中均作為重度痤瘡的首選治療方案，歐洲指南中甚至將其作為中重度痤瘡的一線選擇藥物，而不是傳統(tǒng)的口服抗生素治療。2016美國指南也首次將小劑量（0.25 ~ 0.4） mg/kg異維A酸治療中度痤瘡給予了A級(jí)推薦。在劑量選擇上，早期研究和指南多主張大劑量使用，一般建議起始劑量為（0.5 ~ 1） mg·kg^-1·d^-1，以保證臨床療效。但近年研究發(fā)現(xiàn)，小劑量異維A酸可以獲得滿意療效并且不良反應(yīng)可以大幅下降，患者依從性明顯增加。因此，中國痤瘡指南推薦口服異維A 酸起始劑量為（0.25 ~ 0.5） mg·kg^-1·d^-1，歐洲和美國指南則建議為0.5 mg·kg^-1·d^-1。累積劑量與痤瘡復(fù)發(fā)密切相關(guān)，國外指南推薦累積劑量多為（120 ~ 150） mg/kg，以盡可能延長復(fù)發(fā)時(shí)間，國內(nèi)指南根據(jù)專家意見，推薦累積劑量不小于60 mg/kg，療程視皮損消退的情況及藥物服用劑量而定，通常不應(yīng)少于16周。此外，在醫(yī)生關(guān)心的口服異維A酸的使用中是否常規(guī)進(jìn)行血液檢測問題上，中國指南未推薦常規(guī)定期肝功能及血脂檢測，但建議血脂異常及肝病患者慎用。歐洲痤瘡指南和歐洲FDA建議對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者監(jiān)測血脂和肝功能，即服藥前、服藥1個(gè)月后各監(jiān)測1次，此后每3個(gè)月監(jiān)測1次。美國指南則認(rèn)為，在治療前及治療后2個(gè)月時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行肝功能和血脂檢測，如無異常則不需要進(jìn)一步隨訪監(jiān)測。在口服異維A酸致畸的防控上，美國指南強(qiáng)調(diào)了FDA于2006年批準(zhǔn)實(shí)施的一項(xiàng)名為iPLEDGE的風(fēng)險(xiǎn)管理措施，來防止異維A酸致畸發(fā)生。此外，炎性腸病及抑郁與口服異維A酸的關(guān)系在各個(gè)指南中均未得到證實(shí)，但治療中選擇合適的患者或者治療中的隨訪關(guān)注是必要的。

2. 系統(tǒng)用抗生素：是中重度痤瘡治療的重要武器，大部分指南（除歐洲指南）將其作為中重度痤瘡的首選治療方案以及中重度痤瘡治療中其他藥物效果不好的備選方案。在中國指南中，還建議在炎癥明顯的重度痤瘡中，可以先用抗生素治療控制炎癥后再考慮使用口服異維A酸治療。國內(nèi)治療指南指出：抗生素要基于具有抗痤瘡丙酸桿菌、抗炎、毛囊皮脂腺聚集及不良反應(yīng)小等特點(diǎn)進(jìn)行選擇。國內(nèi)外指南中均將四環(huán)素類抗生素作為首選藥物，而大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作為次選，復(fù)方磺胺甲噁唑也可作為備選。四環(huán)素類抗生素包括多西環(huán)素、米諾環(huán)素及四環(huán)素等。歐洲指南認(rèn)為，多西環(huán)素的臨床療效和米諾環(huán)素相當(dāng)，優(yōu)于四環(huán)素，由于多西環(huán)素嚴(yán)重不良反應(yīng)較少及價(jià)格優(yōu)勢，建議作為一線治療。而美國指南認(rèn)為，米諾環(huán)素抗痤瘡丙酸桿菌作用更強(qiáng)，但臨床療效并不優(yōu)于其他四環(huán)素類抗生素。由于耐藥問題日益嚴(yán)重，不主張單獨(dú)使用以及長時(shí)間使用抗生素。使用療程上，國際指南及美國指南均建議不超過12周，國內(nèi)指南根據(jù)專家意見建議6 ~ 8周。各家指南均對(duì)抗生素可能產(chǎn)生的耐藥性給出了警示和對(duì)策。抗生素治療痤瘡所采用的劑量研究較少，指南一般推薦多西環(huán)素或者米諾環(huán)素100 mg/d。雖然有研究證明，亞微生物劑量抗生素對(duì)中度炎癥性痤瘡有效且不誘導(dǎo)耐藥，多西環(huán)素20 mg，每天2次在玫瑰痤瘡的治療中已獲得FDA批準(zhǔn)，但亞微生物劑量抗生素在痤瘡中的作用及其療效仍需更多研究。

3. 激素類藥物：抗雄激素藥臨床上適用于伴有高雄激素表現(xiàn)的中、重度女性痤瘡患者，指南多推薦雌激素和孕激素聯(lián)合的避孕藥及螺內(nèi)酯作為抗雄激素藥物的選擇，由于不同種類人工孕激素往往具有促雄及抗雄兩種不同的作用，因此在選擇含孕激素的避孕藥治療痤瘡時(shí)需要分辨孕激素的作用。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了4種含不同孕激素的避孕藥治療痤瘡，如左炔諾孕酮炔雌醇（三相）片（商品名特居樂）、屈螺酮炔雌醇片（商品名優(yōu)思明）等，而歐洲批準(zhǔn)的則是炔雌醇環(huán)丙孕酮片（商品名達(dá)英35）。避孕藥治療痤瘡的起效較系統(tǒng)抗生素慢，一般要在第3個(gè)使用周期才出現(xiàn)療效（美國指南），所以在臨床治療中有時(shí)需要考慮聯(lián)合系統(tǒng)抗生素治療。美國指南指出，抗生素中除利福平與灰黃霉素外，四環(huán)素類等其他抗生素與避孕藥聯(lián)合使用，沒有降低療效的證據(jù)。

中國指南和美國指南均指出，糖皮質(zhì)激素治療痤瘡有兩種作用：5 mg潑尼松具有抗腎上腺來源的雄激素前體作用而應(yīng)用于經(jīng)前期痤瘡治療，或者用于伴腎上腺源高雄激素的治療；而中等劑量糖皮質(zhì)激素，如潑尼松（20 ~ 30） mg/d（中國指南）或（0.5 ~ 1） mg/kg（美國指南）有較好的抗炎作用，建議短期用于暴發(fā)性痤瘡或者聚合性痤瘡的治療，療程一般4 ~ 6周；美國指南建議用于暴發(fā)性痤瘡或者阻止異維A酸誘導(dǎo)的暴發(fā)性痤瘡樣皮損發(fā)生，在幾個(gè)月內(nèi)逐漸減量并過渡到口服異維A酸或口服抗生素。隨著炎癥是痤瘡發(fā)生機(jī)制的核心問題這個(gè)新理念的不斷深入，糖皮質(zhì)激素短期用于重度炎癥性痤瘡的成功經(jīng)驗(yàn)和可行性有了理論依據(jù)。美國痤瘡指南首次建議口服糖皮質(zhì)激素可以用于嚴(yán)重炎癥性痤瘡在常規(guī)治療前進(jìn)行短期使用，有助于皮損改善。

圍繞國內(nèi)、歐美及國際上近幾年的痤瘡指南，從局部外用藥物治療，如維A酸、外用抗生素、BPO，以及系統(tǒng)藥物治療，如口服異維A酸、抗生素、激素類藥物等方面探討了國內(nèi)外痤瘡指南在痤瘡藥物治療中的異同點(diǎn)及其產(chǎn)生的可能原因。受篇幅所限和角度不同，許多分析難免有欠缺，更多的內(nèi)容不能展開討論。此外，任何一個(gè)指南由于其制定時(shí)側(cè)重的角度不同、國家和地區(qū)痤瘡治療上的差異性等因素，均難以全面概括痤瘡的治療，因此，盡可能多地了解不同國家和地區(qū)的痤瘡指南，有助于更加全面掌握痤瘡相關(guān)研究進(jìn)展，用于臨床上個(gè)性化精準(zhǔn)治療患者。

參考文獻(xiàn)（略）